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Reporte de Caso
Laura María García Henao1, Edgar Eduardo Castro Osorio2, Diana Marcela Hoyos Llanos3
Recibido para publicaci: 09-02-2025.Versi corregida: 10-06-2025. Aprobado para publicaci: 11-08-2025.
Modelo de citación: García Henao L.M., Castro Osorio E.E., Hoyos Llanos D.M. Fallo terapéutico a denosumab en una paciente nonagenaria con osteoporosis posmenopáusica: reporte de caso y revisión crítica de la literatura. Arch Med (Manizales). 2025;25(1). https://doi.org/10.30554/archmed.25.2.5324.2025
Introducción:el denosumab es un antirresortivo ampliamente utilizado en osteoporosis posmenopáusica. Su eficacia en pacientes muy ancianos no está bien establecida. Caso clínico:mujer de 93 as, con osteoporosis y antecedentes de fracturas, tratada con denosumab durante dos as, con buena adherencia y perfil bioquímico dentro de las metas, quien presentnueva fractura vertebral y descenso significativo de la densidad mineral ea (DMO) en cuello femoral. Discusión: se expone la posibilidad de un fallo terapéutico en un paciente adherente, en probable relaci con da microestructural acumulado o inicio tardío del tratamiento. Se revisan implicaciones clínicas, farmacolicas y de seguimiento. Conclusión: el fallo terapéutico es una entidad real y subdiagnosticada. Es fundamental la vigilancia densitométrica periica y considerar un cambio en la estrategia terapéutica en casos de alto riesgo.
Palabras clave: osteoporosis; denosumab; fracturas osteoporicas; fragilidad; den
sidad ea; insuficiencia del tratamiento; informe de casos.
1 Médica General. SES Hospital Universitario de Caldas. Manizales, Caldas, Colombia. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6022-0468 . Correo electrico: lauragarciah20@gmail.com
2 Médico especialista en medicina interna y geriatra. SES Hospital Universitario de Caldas. Manizales, Caldas, Colombia. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1921-9881 . Correo electrico: baco411@gmail.com.
3 Medica especialista en Medicina Interna. SES Hospital Universitario de Caldas. Manizales, Caldas, Colombia. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9240-5547 . Correo electrico: dianahoyos036@gmail.com.
Therapeutic failure of denosumab in a nonagenarian patient with postmenopausal osteoporosis: case report and critical review of the literature
Introduction: denosumab is an antiresorptive agent widely used in postmenopausal osteoporosis. Its efficacy in very elderly patients is not well established. Clinical case:a 93-year-old woman with osteoporosis and a history of fractures treated with denosumab for 2 years with good adherence and a biochemical profile at target levels presented a new vertebral fracture and a significant decrease in femoral neck BMD. Discussion: the possibility of therapeutic failure in an adherent patient is discussed, likely related to accumulated microstructural damage or late initiation of treatment. Clinical, pharmacological, and follow-up implications are reviewed. Conclusion: treatment failure is a real and underdiagnosed entity. Periodic densitometric monitoring is essential, and a change in therapeutic strategy should be considered in high-risk cases.
Keywords: osteoporosis; denosumab; osteoporotic fractures; frailty; bone density; treatment failure; case reports.
Falha terapêutica com denosumabe em paciente nonagenário com osteoporose p-menopausa: relato de caso e revisão crítica da literatura
Introdução: denosumabe é um agente antirreabsortivo amplamente utilizado na osteoporose p-menopausa. Sua eficácia em pacientes muito idosas não está bem estabelecida. Caso clínico: uma mulher de 93 anos com osteoporose e histico de fraturas, tratada com denosumabe por 2 anos, com boa adesão e perfil bioquímico em níveis-alvo, apresentou nova fratura vertebral e diminuição significativa da DMO do colo do fêmur. Discussão: discute-se a possibilidade de falha terapêutica em paciente aderente, provavelmente relacionada a dano microestrutural acumulado ou início tardio do tratamento. As implicaçs clínicas, farmacolicas e de acompanhamento são revisadas. Conclusão: a falha terapêutica é uma entidade real e subdiagnosticada. O monitoramento densitométrico periico é essencial, e uma mudança na estratégia terapêutica deve ser considerada em casos de alto risco.
Palavras-chave: osteoporose; denosumabe; fraturas osteoporicas; fragilidade; densidade sea; falha do tratamento; relatos de casos.
En la actualidad existen mtiples tratamientos para la osteoporosis con el propito de mejorar la DMO y prevenir fracturas por fragilidad. Entre los tratamientos más empleados se encuentran los antirresortivos, de los cuales denosumab: anticuerpo monoclonal que inhibe el RANK ligando, ha demostrado beneficios en mujeres posmenopáusicas, adultos mayores, pacientes con enfermedad renal crica y algunos tipos de cáncer [1-4]. Sin embargo, su efectividad en edades muy avanzadas se basa en pocos reportes de caso, con seguimiento corto, por lo que a no es clara su efectividad en este grupo de edad [2,5], siendo imprescindible aportar al conocimiento científico tanto casos exitosos como de fallo terapéutico para enriquecer la informaci sobre el medicamento y dar pie a estudios donde luego se puedan generalizar conclusiones en este grupo de edad.
Con relaci al impacto de estas terapias, cabe resaltar que su eficacia se mide por una reducci significativa del riesgo de fractura soportado en el aumento de la DMO y una disminuci en los marcadores de recambio eo [6]. La pregunta que surge en este contexto es si estos agentes son efectivos en todos los pacientes adherentes a la terapia farmacolica, resaltando que el tratamiento, si bien disminuye el riesgo de fractura, no lo elimina completamente [7].
Existen algunos reportes en los cuales se ha descrito un incremento de las fracturas vertebrales posterior a la suspensi de la terapia con denosumab [8,9]. Sin embargo, en nuestra bqueda bibliográfica no se encontraron casos descritos de fallo terapéutico durante el uso adherente del mismo. Se entiende por fallo terapéutico la aparici de dos o más fracturas incidentes, con mediciones seriadas en marcadores de recambio seo sin descenso significativo y con una DMO que disminuye de forma progresiva [10]; seg la definici de la International Society for Clinical Densitometry (ISCD, por sus siglas en inglés), se determina un cambio mínimo significativo en densitometría ea (DXA) si supera un valor mayor al 3 % al compararse con una DXA previa, tanto en disminuci o en ascenso [11]. Sin embargo, en la actualidad, en las guías de práctica clínica no se recomienda la medici rutinaria de los
marcadores de recambio eo en la poblaci con osteoporosis posmenopáusica, dado que la variabilidad biolica y la falta de rangos de referencia apropiados informados por los laboratorios comerciales generan confusi en la práctica clínica [12,13].
El presente reporte contribuye a visibilizar escenarios de falla terapéutica, a poco descritos en adultos mayores de 90 as.
Mujer de 93 as, procedente del área urbana de Manizales, con antecedentes de hipertensi arterial crica, DM tipo 2 no IR, osteoartritis primaria y enfermedad pulmonar obstructiva crica por exposici a biomasa, quien preserva funcionalidad (Escala Barthel 90/100), sin factores de riesgo familiares, con historial de dos fracturas previas por fragilidad ea sin manejo farmacolico (fractura de tibia derecha a los 70 as y fractura de hero derecho a los 88 as), que ingresen noviembre del 2021 al programa de ortogeriatría de un hospital de tercer nivel por presentar fractura por fragilidad ea del hero izquierdo, no quirgica a los 89 as; se solicitperfil eo con hallazgos de 25-hidroxivitamina D: 27 ng/ mL (deficiencia), calcio colorimétrico 9.2 mg/dL, paratohormona 55 pg/mL, fosfatasa alcalina 81 U/L, fforo 3.5 mg/dL, albina sérica 3.5 gr/ dL, creatinina 0.85 mg/dL y TSH de 0.8 µU/mL y densitometría ea de columna lumbar (L1L3) T-score -0.5 (1.115 gr/cm2) y de cadera total derecha con T-score: -1.4 BMD: 0.837 gr/cm2) para un diagntico de baja densidad mineral ea, Trabecular Bone Score (TBS): 1.284 (leve deterioro de la microarquitectura); radiografía de columna dorso-lumbar sin evidencia de fracturas, con cambios por osteoartrosis y baja DMO. En diciembre de 2021 se inicitratamiento con antirresortivo tipo denosumab, a dosis de 60 mg vía subcutánea cada seis meses, terapia de la cual recibe cuatro dosis de forma adherente y continua, junto a la suplementaci con vitamina D 2000 UI diarias con seguimientos semestrales de forma ambulatoria. Al nuevo control, en febrero de 2024, acude con laboratorios de control, encontrando el perfil eo en metas, logrando niveles timos de vitamina D (45 ng/mL) y DXA, control que revela columna lumbar L1-L3 con T-score de -0.5 (1.106 gr/ cm2), cadera total derecha con T-score de -1.6
(0.808 gr/cm2) para un diagntico de baja densidad mineral ea: no se reporta TBS, y FRAX no aplica por edad. Al comparar con la densitometría del a 2021: columna lumbar sin cambios significativos y disminuci del 3.4 % en cadera (descenso). De forma adicional, trae radiografía de columna dorsolumbar de control con cambios de osteoartrosis, discopatía T2-T8 y acumiento anterior de T12 del 60 % compatible con nueva fractura vertebral seg reporte de radiología, en ausencia de dorsalgia; este hallazgo se consideruna fractura vertebral prevalente (hallazgo incidental), por fragilidad ea dado que no se encontrantecedente de trauma en el contexto de fallo terapéutico con denosumab; se determina inicio de teriparatida 20 µg subcutánea cada día por dos as, de acuerdo con las guías de práctica clínica por considerarse una paciente de muy alto riesgo de nuevas fracturas.
La osteoporosis se caracteriza por una masa ea reducida, con deterioro de la microarquitectura ea y presencia de fracturas por fragilidad. Seg la ISCD se diagnostica mediante densitometría ea en mujeres posmenopáusicas y en hombres de 50 as o más cuando el T-score de las zonas de interés (columna lumbar, cadera total o cuello femoral) es menor
o igual a -2.5 con respecto a la poblaci de referencia (la Organizaci Mundial de la Salud -OMS- calcula, en el mismo sexo, la edad entre 20-29 as) [11].
Las fracturas osteoporicas se pueden prevenir mediante tratamiento farmacolico. Los tratamientos disponibles actualmente para la osteoporosis son terapias antirresortivas (inhibiendo el osteoclasto o el RANK ligando), formadores de hueso (estimulando los osteoblastos) o de acci dual (estimulando simultáneamente los osteoblastos e inhibiendo la esclerostina). Entre los tratamientos antirresortivos se encuentran los bisfosfonatos, que causan apoptosis de los osteoclastos (alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrnico) y el anticuerpo monoclonal con afinidad al receptor del RANK ligando [14] denosumab.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 anti RANKL que impide el acoplamiento del RANKL con su receptor RANK, responsable de la activaci del factor nuclear NFκB en los osteoclastos, con lo que inhibe la resorci ea (7). La acci del denosumab en el remodelado eo es rápida, sostenida y reversible. La dosis recomendada es de 60 mg por vía subcutánea cada seis meses [7,14]. La reducci del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales es del 68 %, del 20 % en las fracturas no vertebrales y del 40 % en las de cadera frente a placebo [7].
Los tratamientos antirresortivos solo pueden aumentar la DMO hasta cierto punto, ya que
Figura 1. Línea de tiempo sobre el caso clínico.
la disminuci del nero de osteoclastos y la liberaci de sustancias de la matriz ea perjudican posteriormente el reclutamiento de osteoblastos y, por ende, la síntesis de hueso nuevo, por lo que, al inicio del tratamiento, se da un llenado del espacio de remodelaci seguido de una mayor mineralizaci del tejido eo, y posteriormente no se remodela con tanta frecuencia, así que su tratamiento se administra solo por un periodo de tiempo determinado, con el que se espera mejore el volumen del hueso cortical y la resistencia ea estimados por densitometría ea, como sucede con el ácido zoledrico y el denosumab [14].
El estudio FREEDOM [1], fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, donde se inscribieron mujeres entre 60 y 90 as con osteoporosis en 214 centros de América del Norte, Europa, América Latina y Australasia, siendo aleatorizados (1:1) para recibir 60 mg de denosumab subcutáneo o placebo cada seis meses por tres as con extensi por siete as más, para un total de seguimiento de 10 as. Describen que los efectos antirresortivos se mantuvieron en el tiempo, las pacientes tuvieron niveles de marcadores de recambio eo (CTX: telopéptido C terminal) por debajo de los intervalos de referencia hasta un mes después de la dosis inicial, permaneciendo en niveles suprimidos a los 36 meses en comparaci con el valor inicial; adicionalmente, la medici de la DMO mostrmejoría en las zonas de interés respecto a la anterior, incluso medido 10 as después, con un riesgo relativo (RR) estimado para las nuevas fracturas vertebrales de 0.62 % y para fracturas no vertebrales de 0.54 % [1]. Sin embargo, el estudio no incluy pacientes mayores de 90 as.
Algunas revisiones han mostrado que el denosumab es efectivo en adultos mayores, incluso con criterios de fragilidad [2], mejorando la DMO y reduciendo el riesgo de fracturas; se ha ampliado su uso en otras patologías demostrando seguridad y efectividad en las mismas, como es el caso de pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (ABCSG-18) [4] y en pacientes con mieloma mtiple [15]. Además, se ha documentado el incremento de la DMO en pacientes con enfermedad renal crica en estadio avanzado [3,16].
Se ha documentado aumento de la incidencia de fracturas a nivel vertebral posterior a la suspensi del tratamiento con denosumab si no se administra terapia de consolidaci con ácido zoledrnico [8,9]. En uno de los estudios más representativos los pacientes recibieron, en promedio, seis dosis de la terapia (tres as), con evidencia a los 11 meses de aplicaci de la tima dosis de fracturas a nivel vertebral, considerándose, por los autores, que lo anterior es consecuencia tanto de la gravedad de la enfermedad como del retiro no planeado del fármaco [8], pudiendo ser esto consecuencia de un feneno de rebote con aumento rápido y significativo de la resorci ea que puede llevar a una pérdida de la DMO y al riesgo de fracturas vertebrales mtiples dada la acumulaci de precursores de osteoclastos que se activan y conllevan a una mayor actividad osteoclástica [17].
Sin embargo, el fallo terapéutico al tratamiento no parece ser adecuadamente descrito. Al mismo tiempo, el tratamiento con denosumab puede llevar a un aumento en el da microestructural por fatiga del hueso, lo que podría incrementar el riesgo de fracturas, especialmente en pacientes que comienzan el tratamiento en etapas avanzadas de la osteoporosis posmenopáusica, este da puede ser un factor contribuyente al fracaso terapéutico, ya que, aunque el denosumab aumenta la DMO, también puede acumular da en la matriz ea, por lo que se ha implementado la terapia continuada con alendronato [18]. Sin embargo, la ventana terapéutica adecuada para el inicio de este tratamiento a no está descrita.
Varios estudios sugieren el seguimiento con densitometría ea medida en cadera para evaluar el efecto preventivo de fracturas relacionado con el tratamiento para la osteoporosis [11,19,20], dado que, cuanto mayor es el aumento de la DMO total del cuello femoral, menor es el riesgo de fractura, y viceversa [20]. No obstante, se ha determinado que los cambios en la DMO contribuyen, pero no explican la totalidad de los beneficios antifracturas [4].
En el caso de nuestra paciente se evidencia una nueva fractura vertebral por acumiento anterior de T12 del 60 % mediante radiografía de columna dorsal de control, sumado al seguimiento con densitometría ea en el mismo centro de imágenes diagnticas, que no revelcambios significativos en la DMO en columna lumbar, pero sí evidenciuna pérdida significativa del 3.4 % en el cuello femoral, a pesar de una adecuada adherencia al tratamiento con denosumab por dos as (cuatro dosis de forma semestral), con suplencia de vitamina D y con perfil eo completo en metas, lo que sugiere que, por su edad y fragilidad ea, este caso represente un fallo terapéutico, resaltando que ninguna intervenci farmacolica reduce de forma completa el riesgo de fracturas [21].
El fallo terapéutico es una condici real en pacientes adherentes, y puede deberse a que el tratamiento se inicie en una fase tardía de la evoluci natural de la enfermedad, donde el compromiso de la microarquitectura ea está en su fase más avanzada [18]. Una minoría de pacientes adherentes fallan en responder a las terapias disponibles, las razones de esto son inciertas, se ha propuesto que el hueso, al momento del tratamiento, esté francamente deteriorado, o en otros el tratamiento sea inapropiado, y que puede fallar en cuanto al logro de la remodelaci ea [22].
El fallo terapéutico es una consideraci clínica a tener en cuenta en el seguimiento de nuestros pacientes una vez se confirme una tima adherencia tanto a las recomendaciones farmacolicas como no farmacolicas de la osteoporosis. Es importante realizar los estudios tanto de imágenes como del perfil eo de forma periica de acuerdo a las recomendaciones de las guías de práctica clínica, ya que es el mecanismo por el cual se puede llegar a identificar a estos pacientes, pudiendo ofrecer oportunamente un cambio temprano en la terapia instaurada a otro grupo farmacolico con miras a evitar nuevas fracturas por fragilidad ea y mejorando los desenlaces clínicos.
Se hace un llamado a la investigaci multicéntrica para generar evidencia robusta en adultos mayores de 85-90 as.
Se obtuvo consentimiento informado de la paciente mencionada en el caso clínico, el cual reposa en custodia del investigador principal.
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