Se ha descrito que la abetalipoproteinemia (ABL) es un trastorno muy poco frecuente, caracterizado por niveles bajos o ausentes de colesterol plasmático, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pero no debe confundirse con una deficiencia de beta-lipoproteínas. El cuadro de presentación se basa principalmente en malabsorción de grasas, degeneración espinocerebelosa, acantocitosis y retinitis pigmentosa [1,2]. Esta malabsorción de grasa, usualmente iniciada en la infancia, es clave, ya que puede conducir a déficit en el desarrollo fisiológico, debido a la incapacidad de tolerar la grasa de la leche materna o la formulada, apareciendo esteatorrea. Niveles anormales de lipoproteínas o esteatosis hepática, representan formas atípicas de la patología. Las manifestaciones devastadoras incluyen retinopatía, osteopatía, neuropatía, y coagulopatía, debido a deficiencias de vitaminas A, D, E y K, respectivamente, las cuales requieren lipoproteínas para su transporte. Teniendo en cuenta que no existe tratamiento para la ABL, aparte de suministrar grandes dosis de vitaminas liposolubles, es fundamental realizar un diagnóstico precoz y manejo dietético optimo, que pueda mejorar notablemente la condición general del paciente [3].

La estrategia de búsqueda y los métodos de selección de estudios se realizó con base en elementos de la declaración PRISMA y guías Cochrane, utilizando términos de búsqueda tales como “Abetalipoproteinemia” y “Bioquímica”, además de sinónimos, los cuales fueron combinados con los operadores “AND” y “OR”, en las bases de datos PubMed, Science Direct, Clinical Key y Ebsco. Los criterios de inclusión, fueron estudios consistentes en revisiones sistemáticas de la literatura, reportes de caso e investigaciones originales, enfocados en la descripción clínico-molecular de la entidad en cualquier grupo etario. Como criterios de no inclusión, solamente se estableció que aquellos estudios con año de publicación por debajo del límite inferior (2000), y aquellos con contenido de conceptos de preparación y acción sin protocolo establecido, no serían tomados en cuenta. Considerando la particularidad del tema, y la poca variedad de publicaciones, se incluyeron estudios escritos tanto en español como en inglés entre los años 2003 y 2019, citando algunas publicaciones más antiguas con valor científico excepcional. La investigación se realizó durante un periodo de 3 meses. Se identificaron 560 artículos potencialmente relevantes, se revisó título y resumen de todos, y fueron seleccionados 480 de los cuales finalmente se incluyeron 54 artículos, posterior a la discriminación en función de los criterios de inclusión y no inclusión.

Etiología

La ABL se presenta debido a una mutación en el gen MTTP, con patrón homocigoto autosómico recesivo. Hasta el momento, hay descritas más de ٣٣ mutaciones que alteran la formación de la proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP), cuya función es la lipidación inicial de apoB-48 en el intestino y apoB-100 en el hígado, que conduce a la producción de pre-quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad, respectivamente [2]. El cuadro sintomático de la enfermedad es el resultado de una deficiencia severa de ácidos grasos esenciales y vitaminas liposolubles, especialmente de vitamina E. Suele presentarse al inicio en los infantes como esteatorrea, y distensión abdominal [4]. Si se evalúa el perfil lipídico plasmático en esta condición, se evidenciará hipocolesterolemia extremadamente grave e hipotrigliceridemia debido a la marcada deficiencia de lipoproteínas que contienen apoB [5,6].

No se debe confundir con las hipobetalipoproteinemias (HBL) monogénicas primarias, de las cuales se conocen mutaciones de genes específicos (APOB, PCSK9, SAR1B y ANGPTL3), aunque se especula de otros no identificados [5,7,8]. Las HBL monogénicas pueden tener un patrón de herencia dominante o recesivo. El fenotipo bioquímico de estas se particulariza por la presencia de niveles plasmáticos disminuidos de colesterol total (TC), LDL-C y apoB, por debajo del percentil 5 de distribución en la población [9,10].

Otra entidad muy similar, es la enfermedad de retención de quilomicrones (ERQ), también llamada enfermedad de Anderson, causada por mutaciones bialélicas en el gen SAR1B, que codifica para la Sar1b GTPasa, una trifosfatasa de guanosina, que en los enterocitos interviene en el desdoble de la proteína II (COPII), la cual asiste en el transporte vesicular desde el retículo endoplasmático hasta el aparato Golgi, recubriendo a los pre-quilomicrones. Aquí, la formación de pre-quilomicrones es completamente normal, sin embargo, su maduración y transporte a través de los enterocitos, están alteradas. La hipocolesterolemia en esta condición suele ser más leve que en la ABL y se asocia a niveles normales de triglicéridos plasmáticos [5,8,11].

Otra condición en particular destacable dentro de este complejo de trastornos de mala absorción, similares a la ABL, es la hipobetalipoproteinemia familiar tipo 1, en la cual el gen afectado es el APOB, produciendo malabsorción de lípidos, generalmente en portadores de mutaciones bialélicas de este gen, cohibiendo específicamente la formación de apoB-48, principal componente proteico de los quilomicrones [5,8,9].

Epidemiología

No se tienen registros fiables de esta condición, aunque se describe que es extremadamente rara, presentándose en menos de 1 de cada millón de personas; incluso se describen menos de 100 casos en la literatura mundial [12]. En Colombia no existen datos, lo que supone poco conocimiento sobre esta condición, dificultando así un diagnóstico eficaz, e incluso, tomarlo como diagnóstico diferencial. Los productos de matrimonios consanguíneos, son un factor de riesgo inminente. Teniendo en cuenta su patrón de heredabilidad, ambas copias del gen deben estar alteradas para la presentación de la patología. Su distribución en hombres y mujeres es igual. Existe una mutación en particular en las personas de descendencia judía ashkenazi, localizada en el centro de Europa. Dicha mutación reemplaza el aminoácido glicina durante el proceso de traducción, generando una señal de parada en la posición 865 (Gly865X o G865X). Resultado de estos cambios, se elabora una versión anormalmente pequeña y disfuncional de la proteína [12,13]

Fisiopatología

Las beta-apolipoproteínas son una subfamilia de apolipoproteínas de gran tamaño; son esenciales para la secreción y formación de quilomicrones y VLDL. MTP actúa como un auxiliar que facilita la transferencia de lípidos a apoB [14]. Esta se encuentra dentro de los microsomas en el tejido hepático y la mucosa intestinal y cumple como función principal la catálisis de transferencia de triglicéridos, ésteres de colesterol, y fosfatidilcolina entre membranas. El flujo de transporte de lípidos disminuye en el orden de triglicéridos - ésteres de colesterol - diglicérido - colesterol - fosfatidilcolina [15,16]. MTP es un heterodimero que contiene subunidades de 58 y 97 kDa, siendo esta última, la que posee la actividad de transferencia de lípidos. Esta subunidad, puede faltar en la ABL [1,17].

El proceso comienza en el retículo endoplasmático, generándose las apolipoproteínas, colesterol, fosfolípidos y triglicéridos e incorporándose luego en partículas de lipoproteínas. Estos complejos se trasladan al aparato de Golgi y se secretan [18]. Estas lipoproteínas son específicas en su composición lipídica y tipo de apolipoproteínas que contiene. Las dos beta-apolipoproteínas que se originan, son B-48 y B-100, incluyéndose esta última en las VLDL [19]. ApoB-100 se sintetiza en el tejido hepático, y a diferencia de apoB-48, posee el sitio de unión particular para la unión de LDL con receptores LDL en hepatocitos [20,21].

El mecanismo fisiopatológico se basa en la ausencia del heterodimero de disulfuro de la proteína MTP, que actúa como chaperona para el origen del complejo apoB-lipoproteína [22]. Este es primordial para el proceso de lipidación del complejo naciente [23]. En caso de deficiencia de MTP, apoB no puede incluir lípidos neutros, y es degradado por los proteosomas. Producto de todo este proceso, se da la alteración en la secreción de quilomicrones y VLDL del intestino y el hígado respectivamente [24,25]. Esta carencia de compuestos, conducen a la malabsorción de grasas y subsiguiente desarrollo de la sintomatología [26,27]. La privación en la secreción de VLDL, ocasiona esteatosis hepática que puede avanzar a cirrosis, por el proceso fibrótico [20,28,29].

Manifestaciones gastrointestinales

Son las primeras en manifestarse, y las que generan la alerta del cuadro; se presentan en la infancia, y consisten principalmente en diarrea o esteatorrea y deficiencia de vitaminas liposolubles. Es extraño, pero la diarrea puede no ser un síntoma evidente, puesto que al observar la exacerbación del cuadro con alimentos grasos, muchas veces se evitan, no acudiendo a asistencia médica y ocultando el trastorno, lo que puede dificultar el diagnóstico precoz. A pesar de lo anterior, el déficit de vitaminas liposolubles continúa intacto, ya que su asimilación y transporte dependen esencialmente de la vía metabólica [30,31]. La severidad de la sintomatología se relaciona directamente con la cantidad de grasa consumida; por lo tanto, si se aprende a evitar la grasa dietética, mejora la esteatorrea [32,33].

Manifestaciones hepáticas

A veces los marcadores hepáticos pueden durar estables por muchos años, dándose el caso en el que ni siquiera evolucione significativamente en la clínica. Pero en caso tal, se puede evidenciar elevación de las transaminasas, hepatomegalia y esteatosis hepática, existiendo la posibilidad de trascender a esteatohepatitis, fibrosis y muy inusualmente a cirrosis [33]. Si se mantiene una dieta típica sin restricción lipídica, durante una endoscopia, se podrá observar el signo de “escarcha de ron blanco” en la mucosa intestinal. No obstante, existen reportes de paciente con cirrosis [34,35].

Manifestaciones hematológicas

La acantocitosis es esencial en la distinción del cuadro patológico. Los acantocitos son eritrocitos con una estructura irregular, generalmente puntiforme, producto de una membrana celular defectuosa por carencia de fosfolípidos. También se ven en la disfunción hepática. Esta condición de malabsorción podría conducir a deficiencias de hierro o ácido fólico, finalizando así en anemia. También puede presentarse hemolisis debido a incremento en la peroxidación lipídica por deficiencia de la vitamina E, ya que esta participa en vías de protección contra el estrés oxidativo y se observaría exacerbación de la anemia [33,35]. Otro dato importante es el rol de la vitamina K en el proceso fisiopatológico, puesto que participa en la descarboxilación de los factores de coagulación; cuando hay carencia se presentan trastornos hemorrágicos, disminución de la tasa de sedimentación de eritrocitos, exacerbación aún más de la anemia, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, y un INR prolongado [31,36].

Manifestaciones neurológicas

Esta sintomatología suele ser confusa, por el gran espectro de diagnósticos diferenciales; sin embargo, deben ser analizados de forma exhaustiva, debido al grado de variabilidad y severidad de la afectación del sistema nervioso central y periférico. Principalmente se presenta neuropatía periférica, trastorno del desarrollo intelectual, temblor, nistagmo, disminución de los reflejos tendinosos profundos o arreflexia. La fisiopatología se basa en la desmielinización, a causa de la deficiencia de vitaminas liposolubles [31,37,38].

Manifestaciones ópticas

Estas son variables, sin embargo, la más característica es la pigmentación atípica de la retina. Un gran volumen de individuos afectados permanecen asintomáticos hasta avanzada edad, cuando desarrollan pérdida de la visión y/o visión de color. Durante la evolución de esta enfermedad se puede experimentar escotomas en expansión progresiva [39]. Si no se detecta y trata de forma precoz, puede producirse ceguera rápidamente. Otros hallazgos raros pueden ser ptosis, oftalmoplejia o úlceras corneales. Se ha descrito que la ptosis y la oftalmoplejía se producen debido a la desmielinización del nervio craneal por deficiencia de vitamina E. Las úlceras corneales se producen o exacerban por la deficiencia de vitamina A [30]. También pueden ser signos de alarma la retinitis pigmentosa o disminución de la visión nocturna [31,40,41,42].

Manifestaciones musculares

Las manifestaciones neuromusculares suelen aparecer en la primera o segunda década de vida, secundario a la deficiencia de vitamina E. Los síntomas más frecuentes son la pérdida progresiva de reflejos tendinosos profundos, sentido vibratorio y propiocepción, hipotonía, disartria, y muy frecuentemente, una ataxia muy parecida a la de Friedrich, con una marcha escalonada alta, que puede comenzar a principios de edad adulta en individuos sin manejo hasta ese momento [31,43,44].

Manifestaciones cardiacas y endocrinológicas

Son de muy rara presentación, sin embargo, se han reportado casos de cardiomegalia en la edad adulta, con muerte súbita, sin etiología específica. También se han notificado casos de hipotiroidismo subclínico [45,46,47].

Diagnóstico

Básicamente el diagnóstico es clínico, bioquímico y molecular; primero se evalúan los niveles de LDL, colesterol, triglicéridos, apo-B y vitaminas liposolubles, los cuales deben estar ausentes o extremadamente bajos [31]. Si la evaluación del fenotipo y laboratorio, son compatibles con la entidad, se realizan pruebas genéticas moleculares en busca de alteraciones un solo gen o un panel multigén. El análisis de la secuencia de MTTP puede detectar pequeñas deleciones o inserciones intragénicas, y variantes de sitio de cambio de sentido o empalme. Es excepcional encontrar deleciones/duplicaciones de un exón o de genes enteros [1].

Existe literatura que recomienda utilizar solamente el panel multigénico, ya que tiene más probabilidad de identificar la alteración genética, puesto que el panel incluye a MTTP y otros genes de interés simultáneamente; además, sería más costo-efectivo y limitaría la identificación de variantes de importancia incierta y variantes patógenas en genes que no explican el fenotipo presentado [31].

Con el fin de encontrar probables signos ocultos se debe hacer un recuento de sangre completo, para identificar anemia, trombocitopenia o pancitopenia. También se debe hacer un frotis sanguíneo, que nos mostraría acantocitosis (células de Burr); o estudiar las heces, que revelarían la malabsorción de grasas y estudios de imágenes, para explorar integridad hepática o ultrasonografía para evaluar cambios en la esteatosis. La resonancia magnética podría ayudar a identificar degeneración de la región espinocerebelosa, en caso de existir. El examen ocular y de retina comprobaría si existe lesión en este órgano [48,49,50,51,52].

En general, si el cuadro es típico, con manifestaciones clásicas de retraso en el desarrollo, diarrea, vómitos, esteatorrea, hepatomegalia, pérdida o disminución de visión nocturna y/o de color, pigmentación atípica adquirida de la retina o ataxia espinocerebelosa, se debe sospechar inmediatamente en ABL [53,54].

Diagnósticos diferenciales

Existe un amplio número de diagnósticos diferenciales (Tabla 1) los cuales deben ser descartados por un equipo multidisciplinario. Ya que esta condición se describe como un síndrome de malabsorción, hay que tomar en cuenta otros tales como hipobetalipoproteinemias monogénicas primarias, hipobetalipoproteinemia familiar tipo 1, y la enfermedad de retención de quilomicrones. Del mismo modo, se pueden considerar otras como la enfermedad hepática colestásica crónica, neuropatía combinada y atáxica, deficiencia familiar de vitamina E, neuropatías sensitivomotoras hereditarias, degeneración de la retina y trastornos espinocerebelosos [31]. Por tanto, se debe ser muy exhaustivos al establecer el diagnóstico, debido a que la clínica no es propia de la entidad, dando una sintomatología inespecífica, más aún, si se presenta un cuadro atípico. Sin embargo, los estudios bioquímicos y moleculares, juegan un rol fundamental en este proceso.

Tabla 1 Tabla 1 Principales trastornos a considerar en el diagnóstico diferencial de la Abetalipoproteinemia [31]

Abordaje terapéutico

Las principales recomendaciones pretenden disminuir la sintomatología y prevenir complicaciones;por lo menos al instaurar el tratamiento precoz con vitamina E se puede retrasar e incluso prevenir trastornos en el desarrollo neurológico, así como oftalmoplejia o ptosis palpebral. Igual sucede cuando se implanta el tratamiento con vitamina A que puede prevenir el desarrollo del úlceras corneales [31,34] (Tabla 2).

Tabla 2

INR: International Normalized Ratio

A pesar de que la ABL es un trastorno de presentación excepcional, nunca estamos exonerados de encontrarnos ante un nuevo caso, por lo que es necesario conocer sus características básicas, sus manifestaciones clásicas o atípicas, la importancia de hacer un diagnóstico precoz y abordaje preciso y multidisciplinar. De la misma forma, resaltar que hace parte de un grupo de síndromes de malabsorción, y de ahí la importancia de realizar los diagnósticos diferenciales. Tener claro que en caso de no establecer un manejo adecuado, las complicaciones son muchas y severas. Desafortunadamente en Colombia no existe registro alguno sobre esta condición, por lo que el manejo en base a guías de práctica clínica de sociedades nacionales es nulo, esto demuestra que es necesario intensificar el diseño de políticas en materia de salud pública, para la investigación de enfermedades raras a nivel nacional.

Conflicto de interés: los autores declaran no tener conflicto de interés.

Fuentes de financiación: el artículo fue financiado por los autores.