Joyce Karen Lima Vale1, José de Arimatéia Rodrigues do Rego2, Davi do Socorro Barros Brasil3
Recibido para publicación: 22-09-2024. Versión corregida: 23-07-2025. Aprobado para publicación: 04-09-2025.
Modelo de citación:
Lima Vale J.K., Rodrigues do Rego J.A., Barros Brasil D.S. Análogos e derivados da piperina com potencial atividade antiparasitária: revisão sistemática com avaliação do risco de viés adaptada para estudos in vitro. Arch Med (Manizales). 2025;25(2). https://doi.org/10.30554/archmed.25.2.5218.2025
objetivo: Analisar o perfil dos análogos e derivados da piperina que possuam ativida- de antiparasitária frente ao gênero Leishmania e Tripanossoma. Métodos: O estudo foi uma revisão sistemática, que usou os descritores: Piperina (Piperine), análogos e derivados (analogs and derivatives), Leishmaniose (Leishmaniasis), Tripanossoma (Trypanossoma), agentes antiparasitários (antiparasitic agents) nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), National Library of Medicine (PubMed), (Scientific Eletronic Library Online) SciELO, (Base de Dados da Elsevier) ScienceDirect, Scopus e Embase. O check list do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) foi usado no processo de catalogação dos estudos. Além disso, foi realizada uma adaptação para avaliação do risco de viés para estudos in vitro a partir da ferramenta Office of Health Assessment and Traslation (OHAT). Resultados: Inicialmente, foram encontrados 659 estudos nas bases de dados, que após aplicação dos procedimentos de seleção específicos de inclusão e exclusão foram selecionados 10 artigos científicos. Conclusão: A pesquisa mostrou que os análogos e derivados da piperina apresentaram atividade frente às formas evolutivas dos parasitas do gênero Tripanossoma com valor menor e maior que os compostos padrões e variação no perfil
Programa de Pós-Graduação em Inovação Farmacêutica, Universidade Federal do Pará, Belém, Brasil. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9509-7009 E-mail: joy.farmc@gmail.com
Programa de Pós-Graduação em Inovação Farmacêutica, Universidade Federal do Pará, Belém, Brasil. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0891-6438 E-mail: jr2rego@gmail.com
Programa de Pós-Graduação em Inovação Farmacêutica, Universidade Federal do Pará, Belém, Pará. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1461-7306 E-mail: dsbbrasil18@gmail.com
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de atividade biológica para o gênero Leishmania, mostrando-se moderadamente ativos e ativos com valores menores e melhores que o composto de referência.
Palavras-chave: Piperina; análogos e derivados; agentes antiparasitários; Trypano- soma; Leishmaniasis
objective: To analyze the profile of piperine analogues and derivatives that had anti- parasitic activity against the genus Leishmania and Trypanosoma. Methods: The study was a systematic review, which used the descriptors: Piperine (Piperine), analogues and derivatives (analogs and derivatives), Leishmaniasis (Leishmaniasis), Trypanosoma (Trypanosoma), antiparasitic agents (antiparasitic agents) in the following databases data: Virtual Health Library (VHL), National Library of Medicine (PubMed), (Scientific Electronic Library Online) SciELO, (Elsevier Database) ScienceDirect, Scopus and. Embase. The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) checklist was used in the study cataloging process. Furthermore, an adap- tation was made to assess the risk of bias for in vitro studies using the Office of Health Assessment and Translation (OHAT) tool. Results: Initially, 659 studies were databases, and after applying specific selection procedures inclusion and exclusion criteria, 10 scientific articles were selected. Conclusion: The research showed that piperine ana- logues and derivatives showed activity against the evolutionary forms of parasites of the Trypanosoma genus with values lower and higher than the reference compounds and variation in the biological activity profile for the genus Leishmania, showing themselves to be inactive and active with lower and better values than the reference compound.
Keywords: Piperine; analogs and derivatives; Leishmaniasis; Trypanosoma; antipar- asitic agents.
Objetivo: Analizar el perfil de análogos y derivados de piperina que tienen actividad antiparasitaria contra los géneros Leishmania y Trypanosoma. Métodos: El estudio fue una revisión sistemática, que utilizó los descriptores: Piperina (Piperine), análogos
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y derivados (análogos y derivados), Leishmaniasis (Leishmaniasis), Trypanosoma (Trypanosoma), antiparasitarios (agentes antiparasitarios) en las siguientes bases de datos: Virtual Biblioteca de Salud (BVS), Biblioteca Nacional de Medicina (PubMed), (Scientific Electronic Library Online) SciELO, (Elsevier Database) ScienceDirect, Scopus y Embase. En el proceso de catalogación de los estudios se utilizó la lista de verifica- ción de elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA). Además, se realizó una adaptación para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios in vitro utilizando la herramienta de la Oficina de Evaluación y Traducción de la Salud (OHAT). Resultados: Inicialmente se encontraron 659 estudios en las ba- ses de datos y luego de aplicar procedimientos específicos de selección de inclusión y exclusión se seleccionaron 10 artículos científicos. Conclusión: La investigación demostró que los análogos y derivados de la piperina mostraron actividad contra las formas evolutivas de los parásitos del género Trypanosoma con valores menores y mayores que los compuestos de referencia y variación en el perfil de actividad biológica para el género Leishmania, mostrándose inactivos y activos. con valores más bajos y mejores que el compuesto de referencia.
Palabras clave: Piperina; análogos y derivados; leishmaniasis; tripanosoma; agentes antiparasitarios;
As doenças que afetam predominantemen- te populações de baixa renda em regiões subdesenvolvidas ou em desenvolvimento são chamadas de doenças negligenciadas e entre essas doenças temos a Leishmaniose e Doença de Chagas. A Leishmaniose é consi- derada uma das maiores endemias mundiais atingindo cerca de 98 países, onde 72 deles são classificados como países em desenvol- vimento. As lesões cutâneas, mucocutâneas e as complicações sistêmicas associadas à leishmaniose podem ter um impacto significati- vo na qualidade de vida da população afetada, em que as cicatrizes, as deformidades faciais e outras sequelas físicas, além do estigma social, o isolamento e problemas psicológicos, já foram descritos na literatura [1,2].
As formas mucocutâneas e cutâneas da Leishmaniose visceral (LV) estão associadas a danos na mucosa oral, nasal, traqueal e lesões ulceradas na pele. O tratamento eficaz para LV pode ser decisivo, pois se não for tratada adequadamente, pode levar a morte. O antimô-
nio pentavalente é uma opção padrão para a leishmaniose cutânea, enquanto a anfotericina B pode ser eficaz para alguns casos, no entan- to, o antimônio pentavalente está associado à toxicidade aguda do medicamento e tem sido substituída pela anfotericina B lipossomal que tornou o tratamento mais tolerável [3].
A Doença de Chagas é outra doença negli- genciada que impacta milhões de indivíduos na América Latina. É causada pelo tripanoso- ma, parasita heteroxênico, que pode infectar múltiplos hospedeiros durante seu ciclo de vida. O benzonidazol, utilizado como trata- mento, torna-se impotente na fase crônica da doença e problemas relacionados à biodispo- nibilidade acabam interferindo na eficácia do medicamento. A pesquisa e o desenvolvimento de novos medicamentos, dificilmente, serão prioridade devido à falta de mercado lucrati- vo, o que resulta em uma carência de opções terapêuticas acessíveis para as populações que são afetas [4].
Os medicamentos disponíveis para o trata- mento da Leishmaniose e Tripanossomíase estão relacionados às reações adversas,
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toxicidade hepática e renal, dificuldade de adesão do paciente ao tratamento e proble- mas relacionados à biodisponibilidade, o que poderia levar a variações na susceptibilidade das cepas [1].
Sendo assim, os produtos naturais bioativos têm sido utilizados como matrizes para o desen- volvimento de novas moléculas com potencial atividade biológica, bem como, a produção de novos derivados a partir de sua estrutura química, o que contribui para o surgimento de novas entidades químicas (NCEs). E, dentre os produtos naturais bioativos descritos na literatura, que vêm apresentando potencial atividade biológica antiparasitária, a Piperina aparece como um forte candidato [5,6].
A estrutura da Piperina é composta por um grupo 1,3-benzodioxola, uma cadeia de ácido pentadienóico (subunidade B) e o fragmento piperidina são considerados importantes para que a molécula apresente atividades biológicas diversas [7]. Dentre essas atividades, a Piperina e seus derivados têm sido amplamente descri- tos na literatura para atividades biológicas como antimicrobianos, antifúngicos e antiparasitários [8,9,10,11]. Dentro desta problemática, surgiu o seguinte problema de pesquisa expressada na pergunta norteado deste estudo: Quais os análogos e derivados da Piperina que possu- am atividade antiparasitária frente ao gênero Leishmania e Tripanossoma?
Diante o que foi exposto, o objetivo deste trabalho foi analisar o perfil dos análogos e derivados da piperina que possuam atividade antiparasitária frente ao gênero Leishmania e Tripanossoma.
A pesquisa é do tipo revisão sistemática da literatura, que é caracterizada por métodos sistematizados para uma análise crítica dos conteúdos, gerados por artigos e registros de pesquisas de diferentes desenhos metodológi-
cos, sintetizando informações de um determi- nado assunto através de fontes secundárias com levantamento da bibliografia, que podem identificar temas que necessitam de maiores evidências, auxiliando ainda na orientação para investigações futuras [12].
O presente estudo está baseado nas dire- trizes do Preferred Reporting Items for Syste- matic Reviews and Meta-analyses (PRISMA), cujo objetivo é auxiliar autores, proporcionan- do um checklist próprio para desenvolvimento eficiente de pesquisas bibliográficas [13]. Para a construção da pesquisa, utilizou-se os se- guintes passos: 1 – elaboração da pergunta da pesquisa; 2 – busca na literatura; 3 – coleta de dados; 4 – análise criteriosa dos artigos incluídos; 5 – discussão dos resultados e, por fim, 6 – apresentação da revisão sistemática.
Com isso, este estudo partiu da seguinte questão norteadora: Quais os análogos ou derivados da piperina que possuem poten- cial atividade antiparasitária frente ao gênero Leishmania e Tripanossoma?
A busca dos estudos primários foi realiza- da por meio da pesquisa online em portais e bases de dados da área da saúde: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), National Library of Medicine (PubMed), (Scientific Eletronic Library Online) SciELO, (Base de Dados da Elsevier) ScienceDirect, Scopus e Embase. Para proceder com a busca utilizou-se a termi- nologia em saúde consultada nos Descritores em Ciência da Saúde e Medical Subject Hea- dings (DeCS/MeSH): piperina (Piperine), aná- logos e derivados (analogs and derivatives), Leishmaniose (Leishmaniasis), Tripanossoma (Trypanossoma), agentes antiparasitários (an- tiparasitic agents).
Os descritores foram utilizados na língua Por- tuguesa, Inglesa e Espanhola articuladas pelos operadores booleano “E” e “OU”, “AND” e “OR”,
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sendo agrupados da seguinte forma: Piperine AND analogs and derivatives AND antiparasitic agents; Piperine AND analogs and derivatives AND Leishmaniasis; Piperine AND analogs and derivatives AND Trypanossoma; Piperine AND analogs and derivatives; Piperine AND AND antiparasitic agents; Piperina E análogos e derivados E antiparasitic agents; Piperine E analogs e derivatives E Leishmaniose; Piperi- ne E análogos e derivados E Tripanossoma; Piperine E análogos e derivados; Piperine E antiparasitic agents; Busca: ( ALL ( piperine ) AND ALL ( leishmaniasis ) AND ALL ( trypa- nosoma )); (‘piperine’/exp OR piperine) AND leishmaniasis AND trypanosoma.
Os critérios de inclusão foram: artigos originais disponíveis na íntegra, em idioma português, inglês e espanhol que abordaram a temática proposta e apresentava ao menos uma molécula análoga ou derivada da piperina com atividade antiparasitária in vitro para o gênero Leishmania e Tripanossoma sem limite inferior para faixa temporal indo até agosto de 2023.
Já os critérios de exclusão foram artigos de revisão, editoriais, dissertações, capítulos de livros, teses, monografias, resenhas, produ- ções científicas que demonstravam somente o resumo, resumos de anais, publicações du- plicadas, estudo de caso. Após a seleção, os dados extraídos foram os seguintes: autor (s), forma celular, parasita, métodos, moléculas, principais resultados e principais conclusões.
Nesta pesquisa foi verificado a necessida- de de realização de uma avaliação de risco de viés. Embora, haja vários instrumentos para risco de viés, estes são somente para
estudos in vivo e para seres humanos, entre eles ROBINS-I E SYRCLE [14,15]. Contudo,
não foi encontrado nenhuma uma ferramenta para risco de viés adequada para estudos in vitro na literatura científica. Diante disto, após analisar vários instrumentos para estudos in vivo, aquele me mais se aproximou de uma possível avaliação de estudos in vitro foi a ferramenta Office of Health Assessment and Translation (OHAT) [16]. Neste contexto, Roo- ney et al. [17] realizou um estudo criterioso com objetivo de expandir as abordagens da clínica médica através do desenvolvimento de uma estrutura de revisão sistemática que abordou questões para a magnitude dos da- dos com foco na integração de informações dos diferentes fluxos de evidências de en- saios/testes em humanos, animais e dados mecanísticos ou ainda estudos in vitro, para conclusões mais adequadas sobre a identi- ficação de viés, sobre as múltiplas opções de ferramentas para avaliação de risco de viés. Assim foi evidenciado uma necessidade de adequação, considerando cada desenho metodológico e sugere o OHAT como o ins- trumento que possui um potencial de classi- ficação como: maior, menor ou ausente das questões para cada desenho metodológico dos diferentes tipos de pesquisa.
Com base nesta complexa questão e na necessidade de se estabelecer maiores cri- térios para o risco de viés de estudos in vitro foi realizada uma adaptação para algumas questões que se referiam, especificamente, para estudos in vivo e em seres humanos, que foram ajustadas ou alteradas para as necessidades dos estudos in vitro [16,17]. Diante desta necessidade apresenta-se no Quadro 1 as sugestões de adaptações que se julgou e justificou necessárias sustentadas na literatura.
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Quadro 1. Apresenta a adaptação realizada para estudos in vitro a partir da ferramenta OHAT
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Com isso, os estudos incluídos foram avaliados de forma independente quanto ao risco de viés por dois revisores experientes. Discrepâncias entre os revisores foram resolvidas por um ter- ceiro revisor. As classificações possíveis para as
perguntas da ferramenta OHAT foram “Definiti- vamente baixo”, “Provavelmente baixo”, “Prova- velmente alto” ou “Definitivamente alto” risco de viés, seguindo critérios específicos de respostas do protocolo OHAT [16], observados no Quadro 2.
Figura 1 - Fluxograma da seleção de estudos que melhor se adequam a temática de acordo com Page et al. [13].
Os resultados mostraram um total inicial de 659 registros envol- vendo todos os bancos de dados estudados: BVS n =189; Pubmed n
=100, Scielo n = 50, Science direct n = 190, Scopus n = 126, Embase n = 4. Os estudos incluídos na re- visão foram um total de 10 artigos.
A análise da atividade antipa- rasitária levou em consideração o critério proposto por Veiga et al. [22] onde as amostras foram consideradas ativas quando o CI50≤100 µg/mL, moderadamen- te ativo CI50 101–200 µg/mL e inativo quando o CI50≥200 µg/ mL. Somente as moléculas com melhores valores de atividade da série testada foram selecionadas para discussão.
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O Quadro 3 apresenta os resultados para a seleção dos artigos, após os critérios de elegibilidade.
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MTT [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-brometo de difeniltetrazol]; XTT (2,3-bis-[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil] -2H-tetrazólio-5-carboxanilida); (ref.) = referência
O Quadro 4, mostra a avaliação do risco de viés para estudos in vitro, adaptada do instrumento OHAT [16]. Nesta adaptação as questões n°1, 2, 3 e 4 foram adaptadas para as necessidades dos estudos in vitro. Já a questão n° 6 foi alterada para contemplar uma neces- sidade dos estudos in vivo, pois era específica para estudos com seres humanos e ou in vivo.
A partir da questão que norteou o objetivo deste estudo, que foi: quais os análogos ou derivados da piperina que possuem poten- cial atividade antiparasitária frente ao gênero Leishmania e Tripanossoma?
A resposta, fundamentada nos resultados, mostraram que a maioria das pesquisas (Quadro 3) apresentaram para Piperina, seus análogos e derivados sintéticos, atividades contra às formas promastigota, amastigota e epimastigota em macrófagos infectados por Leishmania bem como para as formas epimastigotas, tripomastigotas e amastigotas de Tripanossoma.
A análise de risco de viés mostrou um risco baixo pela avaliação OHAT [16] para a maioria
dos artigos analisados, com adaptações rea- lizadas pelos autores, o que pode evidenciar uma adequada qualidade metodológica dos estudos in vitro selecionados. Cabe destacar, que existe uma lacuna na literatura científica so- bre ferramentas específicas para avaliar o risco de viés em estudos in vitro e isso foi abordado de forma minuciosa na pesquisa realizada por Rooney et al. [17], o que reforçou e justificou as adaptações realizadas no instrumento OHAT para as necessidades das pesquisas in vitro.
Um estudo desenvolvido por Ribeiro et al.
[23] (Quadro 3) mostrou que o alcaloide natu- ral piperina e seus derivados sintéticos foram testados contra as formas epimastigotas e amastigotas do protozoário T. cruzi. A piperina mostrou-se um potente inibidor de T. cruzi, sendo mais tóxico aos amastigotas intracelu- lares do que aos epimastigotas. Observou-se para o análogo sintético Piperetina e derivado sintético 12, com valores de toxicidade contra epimastigotas e amastigotas, respectivamente, CI50=10.67 μM e CI 50=7.40 μM; CI 50=17.49 μM
e CI 50=9.63 μM, a importância da cadeia late-
ral de carbono estendida na molécula original
(Piperetina) e manutenção dos efeitos tóxicos para os parasitas, mesmo com a redução do
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grupo carbonilamida da piperina gerando amina cruzi, servindo de protótipo para análogos que (derivado sintético 12). Da Silva et al. Reforça apresentam atividade pronunciada (CI 50 <5.62 que derivados amida com manutenção da ca- μM), ausência de toxicidade e seletividade para deia lateral têm se mostrado ativos contra T. atividade tripanocida [11].
Bias Domains and Questions | Ribeiro et al. [23] | Da Silva Ferreira et al. [24] | Regasini et al. [25] | Singh et al. [26] | Ferreira et al. [27] | Naz et al. [28] | Franklim et al. [29] | Da Silva Carrara, et al. [30] | Fernandes et al. [31] | Wansri et al. [32] |
Viés de Seleção in vitro | ||||||||||
1. A concentração administrada ou o nível de exposição foram adequadamente padronizados? | ++ | ++ | + | ++ | + | ++ | ++ | ++ | + | ++ |
2- Os grupos controles positivos e negativos foram adequadamente relatados e tratados com as amostras testes? | ++ | ++ | + | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
3. O estudo resultou em comparação apropriada com diferentes concentrações das amostras testes com o controle positivo? | ++ | ++ | - | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | - | ++ |
Viés de Performance in vitro | ||||||||||
4. O desenho ou análise da pesquisa levou em conta importantes variáveis de confusão, modificação e repetitividade de resultados em três experimentos independentes para estudo in vitro? | + | ++ | + | + | ++ | ++ | ++ | ++ | + | + |
5. As condições experimentais eram idênticas entre os grupos de estudo? | ++ | ++ | + | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
6. A equipe de pesquisa e os seres humanos ficaram cegos para o grupo de estudo durante o estudo? | + | ++ | ++ | + | ++ | + | ++ | ++ | + | + |
Viés de Atrito/Exclusão | ||||||||||
7. Os dados dos resultados foram completos sem atrito ou exclusão da análise? | + | + | ++ | ++ | + | + | + | ++ | + | ++ |
8. Podemos ter confiança na caracterização da exposição? | ++ | ++ | + | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | + | ++ |
9. Podemos ter confiança na avaliação dos resultados? | ++ | ++ | + | ++ | + | ++ | + | ++ | + | + |
Viés de relatórios seletivos | ||||||||||
10. Todos os resultados medidos foram relatados? | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
Outras fontes de viés | ||||||||||
11. Não houve outras ameaças potenciais à validade interna (por exemplo, os métodos estatísticos eram apropriados e os pesquisadores aderiram ao protocolo do estudo)? | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
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Para Da Silva Ferreira et al. [24] os deriva- dos cloretos de 1,3,4-tiadiazólio-2-fenilamina (Quadro 3) da piperina foram sintetizados e testados in vitro contra três formas evolutivas do Trypanosoma cruzi, bem como sua citotoxi- cidade em murinos (célula hospedeira). Dentre os nove derivados produzidos na pesquisa, o cloridrato mesoiônico MI apresentou um melhor perfil de atividade com valores de CI50= 10.83 μM ± 2.2; 6.70 μM ± 1.7; 1.35 μM ± 0.95 para
as formas epimastigotas, tripomastigotas e amastigotas, respectivamente. O que é refor- çado Serban [33] quando afirma que muitos derivados 1,3,4-tiadiazólicos têm sido relatados por ser considerados compostos líderes para a síntese de medicamentos com atividade anti- parasitária e uma promessa para tratamentos futuros fornecendo uma estratégia válida para o desenvolvimento de medicamentos antipara- sitários potentes.
Os derivados de conjugados de piperoil-a- minoácidos foram sintetizados através de rea- ção de hidrólise da piperina, conjugação com ésteres metílicos de aminoácidos e posterior conversão para grupo carboxila livre e duplas reduzidas (Quadro 3). Os derivados foram testados in vitro contra formas promastigotas e amastigotas de Leishmania donovani. A molé- cula mais ativa testada foi o éster metílico de pi- peroil-valina que apresentou valor de CI50 0,197 e CI50 de 0,075 mM contra formas promastigotas e amastigotas, mostrando-se moderadamente ativo para forma promastigota e ativo para forma amastigota [26]. Estudos posteriores precisam ser realizados para melhora do perfil de atividade a partir dos derivados conjuga- dos, pois, em análise realizada com síntese e testes biológicos in vitro frente a cepa de L. amazonenis, foram demonstrados resultados promissores para adutos híbridos com valores de CI50=22,12 µM [34].
Em outro estudo (Quadro 3), a piperina e seus análogos isolados de Piper nigrum, foram analisados através da concentração inibitória (CI50) mostraram-se ativos contra às formas
promastigotas e amastigotas em macrófagos infectados de Leishmania amazonensis. A piperina e seu análogo fenilamida levaram à perda da membrana mitocondrial para o para- sita e afetaram o ciclo celular promastigota com aumento na fase G1 e diminuição na fase S. Os valores apresentados em formas promas- tigotas e amastigotas foram de CI50:14,2 μM e 28 μM, para piperina e 28,9 μM e 24,5 μM para fenilamida. A piperina reduziu os níveis de lipídeos do tipo triglicerídeos, diglicerídeos e monoglicerídeos e a fenilamida, de diglicerí- deos [27]. O que pode ser complementado pela pesquisa de Ramos et al. [35] quando afirmam que o metabolismo lipídico é importante para a virulência, crescimento, replicação e diferen- ciação da espécie, havendo assim, correlação entre acúmulo de lipídios e infectividade. Além disso, nenhuma das moléculas induziram a produção de óxido nítrico.
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Os extratos clorofórmicos e de éter de petró- leo da raiz de Piper Chaba foram avaliados para as atividades: antimicrobiana, antileishmanicida e citotóxica (Quadro 3). Após análise dos ex- tratos, os compostos majoritários piperina (3) e seus análogos: piperato de Bornil (1) e piper- longuminina (2) foram isolados e testados para todas as atividades. Os compostos mostraram potente atividade antifúngica, atividade citotó- xica significativa e atividade antileishmanicida. A atividade antileishmania foi testada in vitro contra uma cultura promastigota de Leishmania donovani. Os análogos piperato de Bornil (1) e piperlonguminina (2) demonstraram atividade no valor de CI = 16 μg mL-1 e CI = 30 μg mL-1 respectivamente [28]. Apesar dos valores se- rem menores quando comparados à Pentamidi- na as estruturas podem servir como base para a produção de novos compostos líderes com atividade antiparasitária [36]. Para Ferreira [37] o potencial antiparasitário da piperina e seus análogos têm sido, constantemente, descrito frente a família do Tripanossoma e Leishmania, doenças que envolvem manifestações clínicas severas que podem levar à morte dos pacientes se não tratadas de forma adequada.
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Regasini et al. Analisou as frações hexânicas de P. tuberculatum e P. arboreum [25] e apre- sentaram efeito tóxico para formas epimasti- gotas de T. cruzi CI50 (µg/mL) de 32,2 e 31,3, respectivamente. Além disso, para amidas pirrolidínicas isoladas, a piperilina (1) mostrou valor de CI50: 6,57 µM, valor maior do que o controle positivo, benzonidazol (CI50: 33,6 µM), concluindo que ela pode ser a responsável pela atividade da fração.
Além disso, duas amidas naturais isoladas das folhas de Piper amalago L., um derivado hidrogenado e sete análogos sintéticos foram testados contra as formas promastigotas e amastigotas intracelulares de Leishmania amazonensis. A citotoxicidade foi avaliada, no que se refere, às concentrações citotóxicas para 50% dos macrófagos (CC50), além da análise de produção de óxido nítrico. O com- posto natural, N-[7-(3’,4’-metilenodioxifenil)
-2(E),4(E)-heptadienoil] pirrolidina, foi o mais ativo de todos os compostos testados contra o promastigota e formas amastigotas intracelu- lares com valores de CI50 de 15 μM e 14,5 μM, respectivamente. Nenhum dos compostos pro- moveu produção significativa de óxido nítrico, o que sugere uma ação direta e seletiva dos compostos sobre o as formas amastigotas in- tracelulares. Além disso, todas as amidas eram menos citotóxicas que o composto padrão a Pentamidina (Quadro 3) [30]. Análogos amida da piperina foram extensivamente analisados acerca de suas atividades biológicas, e a exem- plo do análogo pirplatina também apresentou atividade leishmanicida [38].
Derivados ésteres e carbamatos foram pro- duzidos a partir de modificações estruturais na subunidade piperidina e benzodioxol da piperina, sintetizados e avaliados contra L. amazonensis. Os compostos apresentaram atividade menor em comparação ao compos- to padrão Anfotericina B. Os resultados para relação estrutura-atividade mostram que os substituintes na subunidade aril e acil são importantes para o efeito leishmanicida, em
que o derivado nitro possui valor de ativida- de maior que os seus análogos sintéticos, com CI50 = 17,24 lM e potência comparável aos derivados do éster 3,4-benzodioxol e do n-hexil carbamato (Quadro 3) [31]. Uma série de derivados sintéticos foram analisados in vitro para formas amastigotas de Leishmania infantum e os resultados mostraram valores promissores de CI50, entre 5,1 e 13,5 µM, baixo perfil de toxicidade para células hu- manas, alta absorção gastrointestinal o que leva a considerar o perfil molecular destes compostos em análises futuras para obten- ção de moléculas com potencial atividade antiparasitária [39].
Franklim et al. desenvolveu [29] (Quadro 3) novos derivados 1,2,4-triazol-3-tionas sintéticos a partir da piperina, principal constituinte de Piper nigrum. Os derivados foram planejados a partir da análise bioisostérica da estrutura da piperina onde a porção do anel piperidina aco- plada à carbonila foi substituída por um grupa- mento triazol. Os derivados de triazol substitu- ídos foram testados para atividade tripanocida contra proliferação de formas epimastigotas e amastigotas de Trypanosoma cruzi. O derivado ciclohexila substituído (9f), apresentou o melhor valor de atividade tripanocida com CI50 = 18,3 e 8,87 μM contra epimastigotas e amastigotas da série testada, respectivamente.
Em estudo recente, desenvolvido por Wansri et al. [32] (Quadro 3), análogos N-arilamida da piperina foram produzidos através de se- mi-síntese para obtenção dos compostos 3, 4 e 5. Os compostos foram examinados quanto às suas principais atividades de protease anti- tripanossômica. Os resultados mostraram que a piperamida 5 exibiu atividade biológica com ausência de citotoxicidade para linhagens celu- lares de mamíferos em comparação aos outros derivados. Os derivados 4 e 5 apresentaram valor de CI50= 19.87 μM ± 2.28 e 15.46 μM ±
3.09 respectivamente para atividade antitripa-
nossômica contra protease de Trypanosoma brucei rhodesiense.
Lima Vale J.K., Rodrigues do Rego J.A., Barros Brasil D.S. Análogos e derivados da piperina com potencial atividade antiparasitária:
revisão sistemática com avaliação do risco de viés adaptada para estudos in vitro.
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Estes resultados enfatizaram o valor da feni- lamida substituída por metoxi na estrutura dos derivados para atividade biológica. Isto também foi observado em derivados piperazidas sin- téticos testados que demonstraram atividade contra T. brucei rhodesiense e que exibiram atividade similar ao medicamento padrão para tripomastigotas, além da toxicidade seletiva e demonstraram atividade e baixa toxicidade em células de primatas e capacidade de inibição da enzima CYP51, essencial para manutenção da vida do parasita [40].
Foram consideradas limitações para este estudo a ausência de ensaio de viabilidade celular para 4 estudos selecionados na revisão sistemática, o que nos impede de visualizar a efetividade, ação e citotoxicidade das molécu- las em contato com o hospedeiro nos ensaios de viabilidade celular, pelo fato dos parasitas apresentarem um ciclo de vida heteroxênico.
o estudo realizado responde à questão norteadora, concluindo que os análogos e de- rivados da Piperina mostraram atividade frente às formas evolutivas dos parasitas do gênero Leishmania e Tripanossoma. As moléculas observadas para atividade antiparasitária con- tra T. cruzi apresentaram valores de atividade biológica adequados, mas com potência menor e maior que os compostos padrões.
As moléculas testadas para atividade contra o gênero Leishmania apresentaram variação no perfil de atividade biológica. As moléculas tes- tadas mostraram-se ativas para formas amas- tigotas e promastigotas com valores menores que o composto de referência, moderadamente ativo para forma promastigota e o derivado és- ter metílico de piperoil-valina que apresentou valor de CI50 de 0,075 mM para forma evolutiva
padrão benzonidazol. E, apesar das moléculas apresentarem valores de atividade menores quando comparados à compostos padrões to- das as estruturas podem servir como base para a produção de novos compostos líderes com atividade antiparasitária que apresentem um perfil de citotoxicidade menor em comparação aos fármacos disponíveis.
Sugere-se novos estudos que comtemplem os ensaios de viabilidade celular para uma análise total da efetividade frente ao ciclo de vida heteroxênico do parasita, bem como análises in vivo, pois, os ensaios in vitro não comtemplam interações de células, receptores ou a ação de neurotransmissores e enzimas, além da farmacocinética, farmacodinâmica e biodisponibilidade do medicamento.
Conflito de interesses: Declaro que não possuo conflito de interesses de ordem pessoal, comercial, acadêmico, público e financeiro na realização deste trabalho.
Financiamento: Não houve financiamento.
Joyce Karen Lima Vale: Preparação, cria- ção, formulação, evolução de ideias, objetivos e metas abrangentes de pesquisa, desenvolvi- mento ou concepção de metodologia, redação original, edição e revisão crítica.
José de Arimatéia Rodrigues do Rego: Liderança pelo planejamento e execução da atividade de pesquisa, Responsabilidade de supervisão e Revisão.
Davi do Socorro Barros Brasil: Geren- ciamento e coordenação do planejamento e execução das atividades de pesquisa.
Declaração do uso de inteligência artifi- cial: Os autores acima mencionados, declaram que ferramentas de Inteligência Artificial (IA) não foram utilizadas no processo de elaboração deste trabalho.
de L. donovani, valor melhor que o composto
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