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Secundino González-Pardo1, Lourdes González-Longoria Boada2, Francisco López-Muñoz3
Recibido para publicación: 13-11-2022 - Versión corregida: 07-03-2023 - Aprobado para publicación: 19-04-2023
González Pardo S., González-Longoria Boada L., López-Muñoz F. Efecto antidepresivo de la ketamina intranasal en el cuidado paliativo de pacientes con cáncer terminal. Arch Med (Manizales). 2023. 23(1):53-62. https://doi.org/10.30554/archmed.23.1.4532.2023
1 Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica del Norte. Ecuador. ORCID: 0000-0002-3557-9038
2 Facultad de Ciencias de la Salud Enrique Ortega Moreira, Universidad de Especialidades Espíritu Santo, Ecuador.
ORCID: 0000-0002-4967-3543.
3 Facultad de Salud Pública, Universidad Camilo José Cela, Madrid, España. ORCID: 0000-0002-5188-6038
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0.9% were administered intranasally every six hours for 3 days. The criterion used to evaluate efficacy was the total score on the Montgomery-Åsberg Depression rating scale. In addition, response time and adverse events to treatment were analyzed. Results: the mean age was 69.11 ± 9.77 years. The most frequent carcinoma was the pancreatic head tumor (44.37%). Affective disorders improved significantly only in Group A (p <0.001). Group B presented improvements induced by the placebo effect, but no significant differences were found (p = 0.32). The main side effect was nausea in both cases. Conclusions: ketamine administered intranasally is a safe, effective, and rapid therapy to reduce antidepressant effects and improve the quality of life of cancer patients. The response rate is similar to other studies. The adverse effects may limitation for its application.
antidepressant.
No obstante, los avances en la prevención, el diagnóstico y tratamiento oncológico, no hay duda de que los síntomas que experimentan los pacientes con cáncer (PC) continúan siendo prevalentes y persistentes independientemente del estadio de la enfermedad. Es más, a me- dida que estos empeoran, la calidad de vida y el funcionamiento cognitivo, psicosocial y mental del paciente se ven afectados [1]. Pese a ello, es importante cambiar la percepción del paciente sobre su capacidad para controlar y lidiar con la enfermedad, incluso cuando no es posible cambiar su curso o si el resultado del tratamiento es desfavorable para el mismo.
Es probable que las respuestas emocionales a los síntomas oncológicos tengan un mayor impacto en la forma de asimilar de los pacien-
tes [2]. De hecho, si bien las sintomatologías físicas esperadas de dolor y disnea ya limitan las condiciones de vida del paciente [3], se ha reportado que otros trastornos afectivos, como la depresión y ansiedad [4], pueden ser más perjudiciales al inducir al suicidio y deterioro cognitivo del paciente [5, 6].
Por ello, los trastornos afectivos (TA) han sido tratados con farmacoterapias y psicotera- pias cognitivo-conductuales, coanalgésicos o psicoestimulantes. Sin embargo, una alta pro- porción de pacientes sigue siendo resistente a la terapéutica [7, 8]. Incluso para los pacientes que responden al tratamiento con antidepresi- vos, los beneficios se retrasan significativamen- te semanas, lo que aumenta aún más la carga de la enfermedad y el riesgo de morbilidad y tendencia al suicidio [9, 10]. Aun cuando la investigación en neurociencia ha dilucidado
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algunos mecanismos básicos de la depresión y los efectos de los antidepresivos [11], todavía se están buscando nuevos tratamientos para combatir los TA. Uno de ellos es la ketamina, que actúa como antagonistas no competitivos en los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). De hecho, la evidencia de los ensayos clínicos ha proporcionado pruebas sólidas de los efec- tos antidepresivos (EA) rápidos y sostenidos de una sola dosis de ketamina [12, 13, 14], su manejo puede verse limitado debido a la falta de disponibilidad en las prácticas generales de salud mental, los efectos secundarios y la necesidad de servicios de apoyo y seguimiento.
Por otro lado, debido a la solubilidad de la ketamina y con el fin de minimizar los efectos secundarios, estudios recientes han probado vías alternativas de administración para inducir efectos antidepresivos rápidos. La administra- ción oral es la vía de aplicación más sencilla [15]. Sin embargo, dada su baja biodisponi- bilidad, se suelen requerir dosis más altas o con mayor frecuencia [16, 17]. En su lugar, se ha suministrado por vías tradicionales como la intravenosa o intramuscular [18]; aun así, no siempre se recomiendan. Existen otros métodos alternativos con resultados acepta- bles, tales como intranasal, rectal, transdér- mico, sublingual, subcutáneo e intraóseo [19]. Recientemente se ha demostrado que la vía intranasal puede proporcionar una alternativa viable y más segura [20].
Hasta la fecha, ningún estudio ha examina- do el papel de la ketamina en el cambio de la calidad de vida relacionada con la terapia de trastornos afectivos en pacientes con cáncer de nacionalidad ecuatoriana. Es más, hasta donde se sabe, son contadas las investigaciones que han examinado el rol de la ketamina en el trata- miento antidepresivo e ideación suicida [21, 22,
16]. El objetivo del presente estudio fue presen- tar datos preliminares sobre la eficacia, tiempo de respuesta y efectos secundarios de la keta- mina para mejorar la calidad de vida relaciona- da con el tratamiento antidepresivo en pacien-
tes que reciben cuidados paliativos producto del cáncer en una clínica del dolor en Ecuador.
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 142 partici- pantes (mayores de 20 años) seleccionados de acuerdo con estos criterios de inclusión: a) con un diagnóstico de trastorno depresivo, b) riesgo inminente de suicidio, c) una puntuación ≥ 20 en la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y d) estadifica- ción del cáncer en estado terminal. Se excluyó del estudio a los pacientes que presentaban a) antecedentes de hipertensión arterial y epi- lepsia, b) hipersensibilidad al principio activo, c) enfermedades cardiovasculares, embarazo y/o psicosis activa, d) incapacidad física y e) varias comorbilidades psiquiátricas, incluido el trastorno bipolar, discapacidad intelectual y personalidad antisocial (Figura 1).
El diseño del estudio incluyó asignar a los participantes un tratamiento al azar (ketamina [Grupo A] o placebo [Grupo B]). Un administra- dor no involucrado en la ejecución del estudio aleatorizó los casos y preparó las dosis en dis- positivos de pulverización nasal correctamente etiquetadas. Para mantener la investigación a ciegas, los tratamientos se etiquetaron como fármaco A y B de acuerdo con el registro de aleatorización. Los medicamentos se prepara- ron el día de la aplicación y se entregó al equipo antes de su administración. Todo el personal del estudio y los participantes desconocían los resultados hasta la finalización del mismo.
Se prepararon los medicamentos conforme a los lineamientos de Cohen et al. [23]. En el Grupo A se dosificó la ketamina a 0,5 mg/kg peso por administración, a diferencia del grupo B, al cual se suministró 1ml de solución salina al 0,9% (NaCl). Para enmascarar el sabor del placebo se agregó un agente amargo a la formulación. La aplicación del tratamiento se la realizó cada seis horas, durante los 3 días que duró la intervención.
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Figura 1. Diagrama de participantes en la investigación (CONSORT).
Fuente: desarrollado por los autores (2022).
Se realizaron evaluaciones periódicas en intervalos de 1 a 3 días. La eficacia del tra- tamiento se evaluó mediante la MADRS. La seguridad y tolerabilidad se valoró mediante eventos adversos emergentes del tratamiento antes y después de la dosificación.
Los resultados se evaluaron aplicando es- tadísticos descriptivos y no paramétricos. Se
emplearon tablas de frecuencia para compa- rar variables categóricas. La prueba de rango con signo de Wilcoxon se utilizó para calcular las diferencias significativas entre las dos puntuaciones de la MADRS respecto a los dos tratamientos suministrados. Se aceptó un umbral de significancia de p <0,05. Los datos se expresan como media ± desviación estándar (DE) y recuentos de porcentajes.
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Se empleó el software estadístico R en la versión 4.1.0.
En la Tabla 1 se muestran los aspectos clí- nicos y epidemiológicos de los 142 pacientes que completaron todo el estudio. Las caracte- rísticas de los dos grupos fueron relativamente similares. La edad promedio fue de 69,11 ± 9,77 años y el peso corporal de 67,50 ± 7,02 Kg. El cáncer más común fue el tumor en la cabeza del páncreas (44,37%).
Tabla 1. Características epidemiológicas y clínicas de los participantes
Características | Tratamiento administrado | Total | |
Características | Ketamina | Placebo | Total |
Total | 70 (49,3%) | 72 (50,70%) | 142 (100%) |
Sexo | |||
Femenino | 28 (40,0%) | 38 (52,8%) | 66 (46,5%) |
Masculino | 42 (60,0%) | 34 (47,2%) | 76 (53,5%) |
Edad (años) | |||
≤ 35 | 1 (1,4%) | 0 | 1 (0,7%) |
43 – 49 | 1 (1,4%) | 0 | 1 (0,7%) |
50 – 56 | 4 (5,7%) | 6 (8,3%) | 10 (7,0%) |
57 – 63 | 15 (21,4%) | 15 (20,8%) | 30 (21,1%) |
64 – 70 | 24 (34,3%) | 14 (19,4%) | 38 (26,8%) |
71 – 77 | 20 (28,6%) | 17 (23,6%) | 37 (26,1%) |
78 – 84 | 4 (5,7%) | 13 (18,1%) | 17 (12,0%) |
85 – 91 | 1 (1,4%) | 4 (5,6%) | 5 (3,5%) |
≥ 92 | 0 | 3 (4,2%) | 3 (2,1%) |
Peso (Kg) | |||
≤ 50 | 0 | 2 (2,8%) | 2 (1,4%) |
51 – 57 | 1 (1,4%) | 12 (16,7%) | 13 (9,2%) |
58 – 64 | 14 (20,0%) | 14 (19,4%) | 28 (19,7%) |
65 – 71 | 29 (41,4%) | 23 (31,9%) | 52 (36,6%) |
72 – 78 | 26 (37,1%) | 19 (26,4%) | 45 (31,7%) |
≥ 79 | 0 | 2 (2,8%) | 2 (1,4%) |
Etiología | |||
Tumor de cabeza de páncreas | 61 (87,14%) | 2 (2,78%) | 63 (44,37%) |
Íctero obstructivo por tumor de cabeza de páncreas | 4 (5,71%) | 0 | 4 (2,82%) |
Neoplasia de colon derecho | 0 | 9 (12,5%) | 9 (6,33%) |
Neoplasia de colon izquierdo | 0 | 3 (4,16%) | 3 (2,11%) |
Neoplasia de esófago | 0 | 4 (5,56%) | 4 (2,82%) |
Neoplasia de laringe | 0 | 4 (5,56%) | 4 (2,82%) |
Neoplasia de pulmón | 0 | 4 (5,56%) | 4 (2,82%) |
Oclusión intestinal por tumor de color derecho | 0 | 3 (4,16%) | 3 (2,11%) |
Otros carcinomas | 5 (7,15%) | 43 (59,72%) | 48 (33,80%) |
Fuente: desarrollado por los autores (2022).
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Los trastornos afectivos 2 hrs después de la primera dosis mejoraron significativamente solo en el Grupo A (p <0,001). El efecto antide- presivo persistió hasta las 72 hrs subsiguientes de la administración (solo con la ketamina). La mejoría en los síntomas depresivos fue signifi- cativamente mayor en el grupo de la ketamina que donde recibieron el placebo en todos los puntos temporales durante toda la fase de in- tervención (Figura 2). Tras la evaluación final del tratamiento (día 3) la mejora en la puntua- ción MADRS del grupo A fue estadísticamente mayor que la del grupo B. El tiempo medio de respuesta al tratamiento con ketamina fue de
2,3 ± 0,73 hrs.
Figura 2. Tasas de respuesta de los pacientes con trastornos afectivos al tratamiento intranasal de ketamina y placebo
Fuente: desarrollado por los autores (2022).
La efectividad y eficiencia del tratamiento fue significativa donde se suministró ketamina (Figura 3). El grupo B presentó mejorías indu- cidas por el placebo, pero no se encontraron diferencias estadísticas del tratamiento (p =
0,32). Los participantes del grupo A tuvieron una mejoría significativamente mayor en la
puntuación del ítem de pensamientos suicidas MADRS en comparación al grupo de placebo. La tasa de respuesta para la ketamina fue de
66,7%.
Figura 3. Efecto antidepresivo de la Ketamina y placebo suministrado por vía intranasal al término de la intervención.
Fuente: desarrollado por los autores (2022).
En general, la ketamina intranasal se toleró bien (67,14%). Los efectos secundarios no- tificados en el estudio aparecen en la Tabla
2. Las reacciones adversas más comunes en el Grupo A fueron las náuseas (11,3%) y el eritema (10,0%). En el grupo B los efectos adversos se presentaron con mayor frecuencia que en los casos que se administró ketamina. Además, de las náuseas (13,89%), el grupo B reportó erupción cutánea (13,89%) en 10 participantes. La mayoría de estos síntomas desaparecieron con la ketamina a las 2 hrs de haber sido administrado el medicamento. No hubo efectos secundarios graves durante la intervención.
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Tabla 2. Eventos presentados por los efectos adversos
Efectos adversos | Tratamiento administrado | |
Efectos adversos | Ketamina | Placebo |
Náuseas | 8 (11,43%) | 10 (13,89%) |
Eritema | 7 (10,0%) | 0 |
Vómitos | 3 (4,29%) | 7 (9,72%) |
Exantemas morbiliforme | 5 (7,14%) | 0 |
Rash | 0 | 10 (13,89%) |
Prurito | 0 | 8 (11,11%) |
Ningún efecto secundario | 47 (67,14%) | 37 (51,39%) |
Fuente: desarrollado por los autores (2022).
Durante décadas la ketamina se ha utilizado como anestésico, y los informes de sus efectos antidepresivos de acción rápida y de preven- ción del suicidio han atraído un gran interés de la oncología en los últimos años [24, 25]. Los resultados de este estudio apoyan la idea de que la ketamina suministrada por vía intranasal (u otra vía) puede ser un tratamiento eficaz para la reducción rápida de los trastornos afectivos en pacientes con cáncer. Estos hallazgos son semejantes a otras investigaciones que constatan un avance prometedor en el manejo clínico de una condición potencialmente letal para pacientes con enfermedades terminales y y carecen de farmacoterapias aprobadas para aliviar sus sintomatologías [21, 26, 27].
Los participantes de este estudio, a diferen- cia de los que normalmente se incluyen en los ensayos estándar de antidepresivos, eran pa- cientes con cáncer con graves sintomatologías de ansiedad, depresión, insomnio e ideación suicida. Así el nivel relativamente alto de me- joría inespecífica y clínicamente significativa observada en los casos donde se suministró la solución salina, los efectos beneficiosos de la ketamina en el tratamiento de los trastornos afectivos son más prometedores; contribuye a mejorar la calidad de vida del paciente: reduce las tendencias suicidas, aumenta las horas de sueño y favorece las necesidades fisiológicas
del paciente (incluso mejora la actividad se- xual).
Por otro lado, los alivios registrados en el gru- po B se atribuyeron al efecto placebo, producto de la sugestión del paciente. Al respecto, Kirsch [28] explica que esto puede suceder cuando el paciente piensa que se le ha suminstrado es un fármaco activo y no un placebo.De hech, por Frisaldi et al., [29] aseguran que los cambios cerebrales asociados con la respuesta al pla- cebo se asemejan más a los de la fluoxetina, lo cual sugiere un posible papel de la serotonina en los EA inducidos por el placebo.
En cuanto al efecto antidepresivo de la keta- mina se ha reconocido desde su aplicación en estudios clínicos [26]. No obstante, el mecanis- mo subyacente se ha atribuido a la hidroxinor- ketamina [30], que actúa en la actividad de la conectividad sináptica estructural [19]. De ahí que solo en el caso del grupo A el efecto anti- depresivo persistió hasta las 72 hrs y continuó incluso después de la intervención, demos- trando la alta tasa de respuesta y el efecto de acción rápida en pacientes con cáncer [20]. El tiempo medio de respuesta al tratamiento con ketamina fue de 2,3 ± 0,73 hrs, mientras que otros antidepresivos convencionales requieren semanas para surtir efecto.
Por otra parte, algunos estudios han informa- do tasas de respuesta de hasta del 92% des- pués de la administración [31], y aunque otros han informado una biodisponibilidad de 50% y 25% [32, 33], este estudio ha reportado una acción del tratamiento del 66,7%, semejantes a los repostados por Singh et al. [34] con una observación del 68,8%. En este sentido, se ha demostrado el gran potencial de la ketamina para ser utilizada en tratamientos contra los trastornos afectivos. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales sobre su mecanismo de acción a largo plazo, dosis, administración y los efectos secundarios que pudieren ocasionar el tratamiento ha prolongadas terapéuticas. El tiempo de la intervención representó una limitante para el estudio.
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La seguridad y tolerabilidad de la ketamina fue consistente respecto a informes anteriores en pacientes con trastornos afectivos [25, 21,
22, 35]. Los sujetos de este estudio toleraron bien la ketamina. La mayoría de los partici- pantes que recibieron solución salina tuvieron más efectos secundarios que los pacientes del Grupo A. Estos hallazgos son diferentes a los obtenidos por Singh et al., [34] los cuales reportaron más eventos emergentes al trata- miento de ketamina en comparación con el placebo. Sin embargo, de acuerdo con Kirsch [28] esto se debe a que los placebos también pueden generar efectos adversos, producto del efecto nocebo o hiperalgésico, el cual induce expectativas negativas, desencade- nadas por la activación de colecistoquinina, que a su vez facilita la transmisión del dolor y resulta en hiperalgesia [29]. En este estudio, los resultados obtenidos se justifican porque solo se dio a conocer a los participantes los ES que puede generar la ketamina (no los del placebo, respetando el diseño del estudio doble ciego y aleatorizado), por lo cual las su- gestiones presentadas por los pacientes solo son un efecto hiperalgésico de la información suministrada por el estudio. Esto demuestra la importancia de la evaluación cognitiva en el empeoramiento de los síntomas y el poder de las palabras en el contexto de la interacción médico-paciente. Es más, determina la im- portancia clínica y ética de cómo los médicos
deben enmarcar la información de modo que se preserve la verdad relacionada con los riesgos de los tratamientos y se minimice la probabilidad de producir daños.
La ketamina suministrada por vía intra- nasal es una terapéutica segura, eficaz y rápida para reducir los efectos antidepresivos (incluida la tendencia al suicidio) y mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer. La mejoría fue significativamente mayor en el grupo de la ketamina que en los casos que recibieron el placebo. La tasa de respuesta para la depresión fue similar a la encontrada con ketamina oral e intravenosa y el tiempo de respuesta al tratamiento es más rápido y prolongado. Los hallazgos sobre la eficacia potencial de la ketamina intranasal necesitan más investigaciones clínicas. Los eventos adversos emergentes del tratamiento pueden limitar el uso de ketamina en algunos casos.
Por todo el apoyo brindado en este estudio extendemos nuestra gratitud y estima al Ing. Lenin Trujillo-Echeverria.
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