Resultados

La probabilidad de la FC fetal varió entre 0 y 0,7083. Los trazados de monitorias normales variaron entre 0 y 0,3417, mientras que los anormales variaron entre 0 y 0,7083. El valor de la relación S/k oscilo entre -1,0299 y -2,4297, para los trazados normales entre -1,8030 y -1,9155; y para los trazados con PBF entre -1,0299 y -2,4297 (Ver Tabla 1 y 2).

Tabla 1. Valores de distribución de probabilidades. Fuente: Autores.

Las columnas representan los valores de la distribución de las probabilidades de 15 de los trazados de monitorias fetales seleccionadas

Los resultados matemáticos fueron comparados con las evaluaciones clínicas realizadas a cada trazado de la monitoria fetal, encontrando que en todos los casos en los que se diagnosticó normalidad o enfermedad con el método matemático, hubo concordancia con el diagnóstico clínico convencional. De los 15 trazados de las monitorias fetales clínicamente asociadas a normalidad, 12 presentaron un diagnóstico matemático de normalidad y 3 presentaron un diagnóstico de evolución a enfermedad (Ver tabla 2). Por otro lado, de los 25 trazados de monitorias fetales asociadas clínicamente a enfermedad, se encontró que 20 presentaron un diagnóstico matemático de enfermedad y 5 se encontraron en evolución entre ambos estados. Finalmente, la confirmación de la reproducibilidad y aplicabilidad clínica de la metodología quedó evidenciada mediante valores de sensibilidad y especificidad del 100% y un coeficiente Kappa de uno, respecto a la evaluación clínica convencional.

Tabla 2. Diagnósticos convencionales y matemáticos de monitorias. Fuente: Autores.

Discusión

Este es el primer trabajo en el que mediante una metodología diagnóstica fundamentada en la probabilidad y las relaciones S/k de la entropía, se evaluó la dinámica cardiaca fetal a partir del trazado de la monitoria fetal, confirmando la aplicabilidad clínica de la metodología, al cuantificar mediante parámetros matemáticos dinámicas cardiacas fetales normales, con enfermedad y en evolución entre normalidad y enfermedad, a partir de los valores de las relaciones S/k, y al contrastar dicho diagnóstico con el clínico convencional.

En la actualidad la literatura médica muestra que sigue siendo un desafío establecer las características o patrones de frecuencia cardiaca fetal normales en diferente edad gestacional y las respuestas fisiológicas de un feto prematuro en comparación con un feto a término. En cambio, la presente metodología ha establecido en el contexto de la teoría de los sistemas dinámicos un método diagnóstico que da cuenta del comportamiento dinámico del corazón fetal, constituyendo un método objetivo, reproducible, no invasivo, de fácil implementación y automatización, y de bajo costo.

Diagnósticos convencionales de enfermedades y estados de interés en la práctica clínica presentados durante el embarazo, junto con la interpretación convencional de la monitoria, los valores de la proporción S/k, la probabilidad máxima encontrada dentro de la distribución de probabilidades de cada trazado, y el diagnóstico matemático.

 Desde la década de 1960, se demostró que el monitoreo intraparto de la FC fetal electrónica (FCF) sirve como prueba de detección para la asfixia suficientemente grave como para causar daño neurológico o la muerte del feto. Estos resultados positivos dieron paso a que el monitoreo de la FC fetal se convirtiera en una práctica común; sin embargo, estudios posteriores no lograron demostrar un beneficio significativo de la vigilancia de la FC fetal [33,34], demostrando un aumento de dos a tres veces en la tasa de cesáreas [33,35], resultados que implican la necesaria dificultad de crear algoritmos para su evaluación automática [36]. Los resultados obtenidos en la presente investigación confirman las investigaciones previas que señalan la dificultad para tomar la monitoria cardiaca fetal evaluada convencionalmente como único indicador de normalidad o enfermedad a nivel clínico, haciendo necesario apoyarse en otros exámenes para lograr un diagnóstico [37-39]. Por ejemplo, un estudio realizado en pacientes con embarazos prolongados comparando la interpretación convencional de la monitoria con pruebas de bienestar perinatal, arrojó VVP inferiores al 22% y VPN entre 76 y 98%, además de valores de sensibilidad inferiores al 50% y especificidad entre 76% y 94, incluyendo pruebas con y sin estrés [40]. Al contrastar la interpretación de la monitoria con el pH neonatal, que es tomado como Gold Standard al evidenciar directamente la falta de oxígeno del feto, se observó que las correlaciones respecto a ausencia de acidemia, pre-acidemia y acidemia no tienen niveles lo suficientemente altos como para aplicarse a nivel clínico, presentando valores de correlación de 80%, 28% y 67% respectivamente [41]. Estas dificultades tienen repercusiones a nivel clínico, por ejemplo, al comparar el uso de la monitoria respecto a la auscultación intermitente se ha observado que ésta puede aumentar el número de intervenciones obstétricas, sin lograr una disminución en la morbimortalidad [42]. A esto se suman los problemas de reproducibilidad ya mencionados, que dejan su interpretación sesgada por la subjetividad del observador [27]. Dadas estas circunstancias, el logro de un método objetivo y reproducible como el aplicado en el presente trabajo, que además alerte sobre posibles alteraciones en casos subdiagnosticados por la monitoria constituye un avance significativo para la práctica clínica. Este es el primer trabajo en el que mediante una metodología diagnóstica fundamentada en la probabilidad y las relaciones S/k de la entropía, fue evaluada la dinámica cardiaca fetal a partir del trazado de la monitoria, al cuantificar mediante parámetros matemáticos dinámicas cardiacas fetales normales, con enfermedad y en evolución hacia alguno de los dos estados mencionados, a partir de los valores de las relaciones S/k de la entropía. Adicionalmente, se confirmó la reproducibilidad y aplicabilidad clínica de la metodología mediante valores de sensibilidad y especificidad del 100 %, respecto a la evaluación clínica convencional.

Se han desarrollado múltiples medidas desde enfoques no lineales como el del presente trabajo. Entre ellas figuran los índices derivados de la entropía, tales como la entropía aproximada, con la cual se han establecido correlaciones respecto a la presencia o ausencia de patologías o intervenciones farmacológicas en la dinámica cardiaca del adulto [43,44]. Sin embargo, se ha señalado que estas medidas aún no tienen suficiente capacidad para constituirse como métodos de evaluación de aplicación clínica. De manera análoga, en el ámbito de la dinámica cardiaca fetal, no sólo se ha establecido su carácter caótico, sino que se han evidenciado diferentes patrones matemáticos a partir de medidas de Entropía aproximada asociados a la maduración del sistema nervioso autónomo y ciertos estados comportamentales [45]. A pesar de la importancia de los resultados logrados, estas medidas no han logrado correlaciones aplicables en la práctica clínica, tal como ocurre en la dinámica cardiaca del adulto [44,45].

Recientemente, fue desarrollada una metodología diagnóstica de la dinámica cardiaca del adulto con base en medias de probabilidad, entropía y relación S/k del sistema dinámico, evaluando además proporciones de la entropía en el contexto de regiones del atractor cardiaco [46]. Esta metodología logró diferenciar cuantitativamente los diferentes estados de evolución desde normalidad hasta enfermedad aguda, demostrando su aplicabilidad clínica, no sólo mediante análisis estadísticos de concordancia diagnóstica [47,48] sino en el seguimiento de pacientes de Unidad de Cuidado Intensivo, logrando predecir tendencias a estados más agudos no visibles desde la forma de evaluación tradicional [49,50]. De esta forma se logran medidas de la autoorganización del sistema que permiten determinar cambios entre normalidad y enfermedad a partir de asociaciones de rangos de la distribución probabilista de las frecuencias cardiacas evaluadas con la entropía y la relación S/k, a estados patológicos o normales, de forma análoga al presente trabajo.

Este trabajo sigue la forma de pensamiento acausal característico de las teorías de la física moderna, que incluyen no sólo la mecánica estadística, sino también el caos y la mecánica cuántica. Desde esta perspectiva, se busca establecer diferencias matemáticas objetivas entre probable bienestar fetal y riesgo de pérdida de bienestar fetal, independientes del origen de la patología, o de si el ingreso se debe a un estado de prematurez. Esto permite lograr un diagnóstico objetivo para cada caso individual independiente de análisis poblacionales o epidemiológicos, que presentan la limitación de no poder establecer afirmaciones unívocas para cada caso particular. Se resalta que la metodología no sólo diferencia cuantitativamente normalidad de anormalidad; también, cuantifica estados evolutivos hacia normalidad o enfermedad, lo cual en el futuro ofrecería una importante herramienta de seguimiento, pues pacientes cuya clínica o diagnóstico mediante monitoria no indique anormalidad, podrían estar evolucionando hasta estados desfavorables y de acuerdo al valor de la proporción S/k de la entropía y su cercanía al valor límite de normalidad o anormalidad, se podría evaluar la tendencia del estado cardiaco del paciente.

La aplicación de diversas teorías de la física y la matemática, ha dado lugar a métodos originales de diagnóstico y predicción de fenómenos en prácticamente todas las áreas de la medicina. Tal es el caso de una ley exponencial diagnóstica de aplicación clínica desarrollada para los sistemas dinámicos cardiacos [50], o un método diagnóstico de lesiones preneoplásicas y neoplásicas de cuello uterino [51, 52]. También, se han desarrollado medidas diagnósticas de la morfofisiología arterial [53] y eritrocitaria [54]. Además, se han desarrollado predicciones en áreas como la infectología [55], la inmunología [56], la biología molecular [57] y la salud pública [58], donde el uso de medidas de relación S/k permitió la predicción de brotes de malaria en 820 municipios de Colombia, con una efectividad del 99,86 %.También se han logrado predicciones de mortalidad en pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos con base en sistemas dinámicos [59].

Limitaciones: Se buscará en futuros estudios ampliar el número de trazados de monitorias fetales para validar la aplicabilidad clínica de esta metodología en un mayor número de casos.

Agradecimientos

Este artículo es resultado del proyecto MED 203-2015 Financiado por la Universidad de la Sabana.

Agradecemos al Centro de Investigaciones de la Clínica del Country, a los Doctores Tito Tulio Roa, Director de Educación Médica, a Jorge Ospina, Director Médico y Alfonso Correa, Director del Centro de Investigaciones, a la Doctora Adriana Lizbeth Ortiz, Epidemióloga, Silvia Ortiz, Enfermera Jefe del Centro de Investigaciones, a Sandra Rodríguez enfermera del Centro de Investigaciones y a los Bacteriólogos del Centro de Investigaciones Juan Camilo Benítez y Juan Alexander Rojas.

Conflicto de interés: los autores declaran no presentar conflictos de interés.

Fuente de Financiación: Universidad de la Sabana

Literatura citada

1. Feynman RP, Leighton RB, Sands M. Probabilidad. En: Feynman RP, Leighton RB, Sands M. Física. Vol 1. Wilmington: Addison-Wesley Iberoamericana S.A.; 1964. p. 6-1, 6-16.
2. Carnot S. Reflexiones sobre la potencia motriz del fuego y sobre las máquinas adecuadas para el desarrollar esta potencia y otras notas de carácter científico. Madrid: Alianza Editorial; 1987.
3. Shannon C. The mathematical theory of commu- nication. Chicago: University of Illinois Press; 1980.
4. Rodríguez J. Entropía proporcional de los siste- mas dinámicos cardiacos. Predicciones físicas y matemáticas de la dinámica cardiaca de aplica- ción clínica. Rev Col Cardiol 2010; 17(3):115-129.
5. Rodríguez J, Bernal P, Álvarez L, Pabón S, Ibáñez S, Chapuel N, et al. Predicción de unión de pép- tidos de MSP-1 y EBA-140 de plasmodium falci- parum al HLA clase II Probabilidad, combinatoria y entropía aplicadas a secuencias peptídicas. Inmunología 2010; 29(3):91-9.
6. Rodríguez J, Bernal P, Prieto P, Correa C, Álvarez L, Pinilla L, et al. Predicción de unión de péptidos de Plasmodium Falciparum al HLA clase II. Pro- babilidad, combinatoria y entropía aplicadas a las proteínas MSP-5 y MSP-6. Archivos de alergia e inmunología clínica 2013; 44(1):7-14.
7. World Health Organization. World Health Statistic 2006. France: WHO Press; 2006.
8. Zhang J, Meckler S, Trumble A. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disor- ders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy 2003; 22(2):203-12.
9. Scott CL, Chavez GF, Atrash HK, Taylor DJ, Shah RS, Rowley D. Hospitalizations for severe compli- cations of pregnancy, 1987–1992. Obstet Gynecol 1997; 90:225–9.
10. World Health Organization. Congenital Anomalies. Fact sheet no. 370, 2012.
11. Tucks J, McGuire W. Epidemiology of preterm birth. BMJ 2004; 329:675-678.
12. Scott CL, Chavez GF, Atrash HK, Taylor DJ, Shah RS, Rowley D. Hospitalizations for severe compli- cations of pregnancy, 1987–1992. Obstet Gynecol 1997; 90:225–9.
13. Engelgau MM, Herman WH, Smith PJ, German RR, Aubert RE. The epidemiology of diabetes and pregnancy in the U.S., 1988. Diabetes Care 1995; 18(7):1029-1033.
14. Coustan, DR. Gestational diabetes. In Diabetes in America. 2nd ed. Washington DC, U.S: Govt. Printing Office; 1995, p.703–717.
15. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2011; 34(Suppl 1):S62–S69.
16. Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of com- plications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004; 328:915.
17. Health Canada. Canadian perinatal health report, 2003. Ottawa: Minister of Public Works and Gov- ernment Services Canada; 2003.
18. American Society For Reproductive  Medicine. Embarazo múltiple. Guía para pacientes. BIR- MINGHAM: American Society for Reproductive Medicine 2012.
19. Health Evidence Bulletins – Wales. Maternal and early child health. Protocol enhancement project. Cardiff: Sir Herbert Duthie library; 1998
20. Sánchez F. Alto riesgo obstétrico. Bogotá: Uni- versidad Nacional de Colombia. 1988.
21. Fernández I, Martínez I. Pulsoximetría fetal. Nue- vo método de control fetal intraparto. Estudio comparativo con técnicas invasivas acerca del bienestar fetal. An Sist Sanit Navar 2004; 27(2):163-292.
22. Hübner M. Asfixia perinatal. Edición Servicio Neonatología Hospital Clínico Universidad de Chile. Capítulo 9. 2001; pp 64-9.
23. Martin CB Jr. Electronic fetal monitoring: a brief summary of its development, problems and prospects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 78:133-140.
24. Thacker SB, Stroup DF, Peterson HB. Efficacy and safety of intrapartum electronic fetal monitoring: an update. Obstet Gynecol 1995; 86:613-620.
25. Van den Berg PP, Smichdt S. Fetal distress and the condition of the new born using cardioto- cography and fetal blood analysis during labor. Br J Obstet Gynecol 1987; 94:72-75.
26. Hornbuckle, J. Electronic Fetal Heart Rate Moni- toring; A Pragmatic Bayesian Approach. Obstet Gynecol 1998; 18(Issue 2):51.
27. Borgatta L, Shrout PE, Divon MY. Reliability and reproducibility of nonstress test readings. Am J Obstet Gynecol 1988; 159(3):554-8.
28. Cuestas E, Rizzoti A, Agüero G. Análisis sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca: un nuevo enfoque en la metodología de la investigación clínica de la sepsis neonatal. Arch Argent Pediatr 2011; 109(4):333-338
29. Griffin MP, Lake DE, Moorman JR. Heart Rate Characteristics and Laboratory Tests in Neonatal Sepsis. Pediatrics 2005; 115:937–941
30. Lake DE, Richman JS, Griffin MP, Moorman JR. Sample entropy analysis of neonatal heart rate variability. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283:R789–R797.
31. Fairchild KD, O’Shea TM. Heart Rate Characteris- tics: Physiomarkers for Detection of Late-Onset Neonatal Sepsis. Clin Perinatol 2010; 37(3):581– 598.
32. Rodríguez J. Nuevo diagnóstico físico y matemáti- co de la monitoria fetal: predicción de aplicación clínica. Momento Revista de Física 2012; 44:49-65.
33. Luthy DA, Tímido KK, van Belle G. Un ensayo alea- torio de monitoreo fetal electrónico en trabajo de parto prematuro. Obstet Gynecol 1987; 69 (5):687- 95.
34. Neldam S, Osler M, Hansen PK. Intraparto monito- reo de frecuencia cardiaca fetal en una población de  bajo y alto riesgo combinado. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1986; 23(1-2):1-11.
35. MacDonald D, Grant A, Sheridan-Pereira M, Boylan P, Chalmers I. El Dublin aleatorios de prueba de monitoreo de la frecuencia cardíaca fetal intra- parto controlados. Am J Obstet Gynecol 1985; 152 (5):524-39.
36. Downs T, Zlomke E. Fetal Heart Rate Pattern Noti- fication Guidelines and Suggested Management Algorithm for Intrapartum Electronic Fetal Heart Rate Monitoring. Perm J 2007; (4):22-28.
37. Monleón J, Monleón SJ. Monitorización Fetal In- traparto. En: XIX Congreso español de Medicina Perinatal: Avances En El Diagnostico Y Consecuen- cias Neonatales De La Perdida De Bienestar Fetal. España; 2003.
38. Parer JT, King T, Flanders S, Fox M, Kilpatrick SJ. Fetal acidemia and electronic fetal heart rate patterns: is there evidence of an association? J Matern Fetal Neonatal Med 2006; 19(5):289-94.
39. Redzko S, Przepiesc J, Zak J, Wysocka J, Urban J. Biophysical and biochemical intrapartum fetal assessment in relation to hematological vari- ables in umbilical cord blood. Ginekol Pol 2006; 77(7):527-31,534-5.
40. Claudino C, Valladares C. Valor predictivo del mo- nitoreo electrónico fetal preparto en el embarazo cronológicamente prolongado en el hospital ma- ternoinfantil, Honduras. Rev Med Post Unah 2001; 6(1):66-73.
41. Guzman ER, Vintzileos A, Egan JF, Benito C, Lake M, Lai YL. Antenatal prediction of fetal pH in growth restricted fetuses using computer analysis of the fetal heart rate. J Matern Fetal Med 1998; 7(1):43-7.
42. Sanin J. Sufrimiento Fetal Intraparto. Sexto semi- nario urgente saber de urgencias. Hospital universi- tario San Vicente de Paul. Colombia; 2007.
43. Lin LY, Lin JL, Du CC, Lai LP, Tseng YZ, Huang SKS. Reversal of deteriorated fractal behavior of heart rate variability by beta-blocker therapy in patients with advanced congestive heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12:26-32.
44. Perkio J, Zareba W, Badilini F, Moss AJ. Influence of atropine on fractal and complexity measures of heart rate variability. Ann Noninv Electrocardiol 2002; 7:326-31.
45. Cuestas E, Rizzoti A, Agüero G. Análisis sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca: un nuevo enfoque en la metodología de la investigación clínica de la sepsis neonatal. Arch Argent Pediatr 2011; 109(4):333-338.
46. Rodríguez J, Prieto S, Domínguez D, Melo M, Mendoza F, Correa C, et al. Mathematical-phys- ical prediction of cardiac dynamics using the proportional entropy of dynamic systems. J Med Med Sci 2013; 4(9):370-381.
47. Rodriguez J. Proportional Entropy applied to the Clinic Prediction of Cardiac Dynamics. Innovation sin  Cardiovascular Interventions. ICI meeting, Tel Aviv-Israel; 2012.
48. Rodríguez Javier. Proportional Entropy of the car- diac dynamics in CCU patients. 7th International Meeting of Acute Cardiac Care, Tel Aviv-Israel; 2011.
49. Rodríguez J, Prieto S, Bernal P, Izasa D, Salazar G, Correa C, et al. Entropía proporcional aplicada a la evolución de la dinámica cardiaca. Predic- ciones de aplicación clínica. En: Rodríguez LG, Coordinador. La emergencia de los enfoques de la complejidad en América Latina: desafíos, contribu- ciones y compromisos para abordar los problemas complejos del siglo XXI. Tomo 1,1a ed. Buenos Aires: Comunidad Editora Latinoamericana; 2015. p. 315-44.
51. Prieto S, Rodríguez J, Correa C, Soracipa Y. Diagno- sis of cervical cells based on fractal and Euclidian geometrical measurements: Intrinsic Geometric Cellular Organization. BMC Medical Physics 2014, 14(2):1-9.
52. Rodríguez J, Prieto S, Correa C, Dominguez D, Cardona DM, Melo M. Geometrical nuclear di- agnosis and total paths of cervix cell evolution from normality to cancer. J Can Res Ther 2015; 11(1):98-104.
53. Rodríguez J, Prieto S, Correa C, Bernal P, Puerta G, Vitery S, et al. Theoretical generalization of normal and sick coronary arteries with fractal dimensions and the arterial intrinsic mathematical harmony. BMC Medical Physics 2010; 10:1.
54. Correa C, Rodríguez J, Prieto S, Álvarez L, Ospino B, Munévar A, et al. Geometric diagnosis of erythro- cyte morphophysiology: Geometric diagnosis of erythrocyte. J Med Med Sci 2012; 3(11): 715-720.
55. Rodríguez J, Prieto S, Correa C, Pérez C, Mora J, Bra- vo J, et al. Predictions of CD4 lymphocytes’ count in HIV patients from complete blood count. BMC Medical Physics. BMC Medical Physics 2013; 13:3.
56. Rodríguez J, Bernal P, Prieto P, Correa C, Álvarez L, Pinilla L, et al. Predicción de unión de péptidos de Plasmodium falciparum al HLA clase II. Pro- babilidad, combinatoria y entropía aplicadas a las proteínas MSP-5 y MSP-6. Archivos de alergia e inmunología clínica 2013; 44(1):7-14.
57. Rodríguez J, Bernal P, Prieto S, Correa C. Teoría de péptidos de alta unión de malaria al glóbulo rojo. Predicciones teóricas de nuevos péptidos de unión y mutaciones teóricas predictivas de ami- noácidos críticos. Inmunología 2010; 29(1):7-19.
58. Rodríguez J. Método para la predicción de la dinámica temporal de la malaria en los munici- pios de Colombia. Rev Panam Salud Pública 2010; 27(3):211-8.
59. Rodríguez J. Dynamical systems applied to dy- namic variables of patients from the Intensive Care Unit (ICU). Physical and mathematical Mor- tality predictions on ICU. J Med Med Sci 2015; 6(8):102-108.